FDA清洁验证检查指南.doc

Validation of Cleaning Processes (7/93) 清洁工艺验证 清洁工艺验证检查指南 注：此指南是 FDA 检查官和其工作人员的参考资料。此文件不约束 FDA，也不赋予任 何人任何权利，特权，利益或豁免权。 介绍 自从 FDA 的各文件，包括化学原料药检查指南和生物技术检查指南简单地提出了清洁 验证这个话题之后，关于清洁工艺的验证已经引发了相当多的讨论。这些官方的文件， 都清楚地确定了对于清洁工艺需要被验证的期望。 通过讨论那些已被认为可接受的（或者不可接受的）实际情况，此指南是为了建立检查 的连贯一致性。同时，必须意识到，与其他工艺验证一样，清洁验证的方法也不止一种。 最后，所有过程验证的检查标准是，检查其科学数据能否证明该系统始终如一地达到预 期目的，结果稳定地符合预先制定的标准。 本指南仅适用于设备的化学残留物的清洁验证。 背景 1963 年 GMP 法规（133.4 节）要求如下“设备需要被维持在一个清洁、有序的状态”。 还有一个很相似的关于设备清洁的章节是在 1978 年 GMP 法规（211.67 节）。同这些 法规相比，FDA对于设备在使用前应被清洁的要求并不是什么新要求。当然，对于设备 清洁的总的原则是为了防止产品污染或掺杂其它物质。从历史事件看来，FDA检查官发 现了一些明显的不卫生是由于设备的清洁和维护不到位，或防尘控制系统不当。过去 FDA 更多的关注于非青霉素类产品和青霉素类产品，或药品与甾类产品和激素类产品之 间的交叉污染问题。在过去的十年中，有大量的产品召回事件都是由于实际的或潜在的 青霉素交叉污染。 1988 年的召回消胆胺树脂事件，使 FDA 对于潜在交叉污染的问题日益重视。那次召回 的原因是用于生产制剂的原料药被农业杀虫剂生产中低剂量的中间体和降解物给污染 了。造成这次交叉污染的原因是由于重复使用了回收溶剂引起的。而回收溶剂被污染的 原因是由于对重复使用的溶剂桶缺乏控制。这些桶之前是用于贮存杀虫剂生产线产生的 回收溶剂，之后又被重复地用于树脂生产线使用的回收溶剂贮存。该公司对于这些溶剂 桶缺乏有效的控制，对于贮存的溶剂缺少适当的检测，对于溶剂桶的清洁过程也没有进 行验证。 一部分被杀虫剂污染的原料药被供给了在另一地址的厂进行最后的制剂生产，这就导致 2 了该厂的流化床干燥机的袋子被杀虫剂污染了。转而导致此厂生产的众多批次产品被污 染，尽管该厂并不生产杀虫剂。 1992 年，FDA对一家海外原料药生产商发出了进口警告。该厂使用相同设备生产强效 甾类产品和非甾类产品。因此公司是多品种原料药生产厂家，FDA 认为潜在交叉污染的 可能性很大，对公众健康造成了严重的威胁。该公司只是在 FDA 检查的近期才开展了 清洁验证工作，而 FDA 认为该清洁验证工作是不当的。理由之一是，工厂仅寻找没有 前一种物质存在的证据。但是用薄层法检测洗涤水后，找到了设备中还残留了前一产品 生产过程中反应副产物和降解产物的残留物。 基本要求 FDA 期望公司建立书面的程序（SOPs）用于详细描述设备各部件的清洁的过程。如果 公司用同一程序进行相同产品不同批次之间的清洗，而使用不同程序进行转产之间的清 洗，公司的书面程序应明确说明这些不同的情况。同样，若水溶性残留物与非水溶性残 留物的清洗方法不同，则公司的书面程序也应说明两种情况，并清楚地规定在何种情况 下执行哪个程序。对于化学原料药生产中会产生柏油状或粘胶状残留物的生产工序，因 为这些物质不容易被清除，公司可以决定使用专用设备。流化床干燥机的袋子，作为一 种不容易被清洗的设备，也通常只被专用于某一特定产品的生产。对于清洁过程本身留 下的残留物（清洁剂，溶剂等），也必须被去除。 FDA 期望公司建立书面的清洁工艺验证通则。 FDA 期望这个清洁工艺验证通则规定，验证执行的负责人，批准验证工作的负责人，接 受标准，再验证时间。 FDA 期望对于每一个生产系统或每一个设备，公司应预先制订具体的书面验证方案，其 中应明确规定如取样方法、分析方法（包括方法灵敏度）等方面的问题。 FDA 期望公司根据方案进行验证工作，并记录归档验证的结果。 FDA 期望形成一个最终的验证报告，报告应经过管理层的批准，并说明该清洗方法是否 有效。数据应该能够支持如下结论，残留物质已经被降低到一个“可接受的水平”。 清洁验证的评估 第一步是明确验证目的。我们曾发现有一些公司没有建立验证目的。如常见一些生产商， 在清洁之后进行了大量的取样和检测程序，而没有真正去评估各步清洗操作的有效性。 在评估清洁工序时，有一系列的问题需要被关注。比如，到达哪个点/程度，一个设备 或者系统算是清洁了？是不是一定要用手擦洗？用手擦洗达到了什么效果，而只用一种 溶剂清洗是