课件：基础参数浓度曲线下面积药物暴露的时间.ppt

THANK YOU SUCCESS * * 可编辑 * * ∴ 生物利用度 = 10% * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * Emax 模型 假设在血浆浓度和效应可直接链接 直接意味着浓度 CA 立即给出效应 EA ： 无时间延迟 (相似的tmax), 因此血浆浓度Cp反映了作用部位的浓度 定义 Emax 为最大效应 (依赖于系统的效应) EC50 : 给出50%Emax 时的血浆药物浓度 Emax=efficacy, max response Emax/2 EC50 = potency 药代/药效动力学链式研究 * 由Emax模型引申出的效应模型 - 最常见的引申模型 Emax达到100 %的Emax模型 线性模型 Sigmoidal模型或 sigmoidal Emax或 HILL模型 理论上, g 是一个整数 如果C = C50,不论 g为何，E = Emax/2 当 g = 1时，双曲线是特殊的sigmoidal 模型 如果 g 1, 关系是先凹(C C50),后凸(C C50)，总体上是S形曲线关系 (在线性坐标时)。 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 0 1 2 3 4 5 CONCENTRATION (MULTIPLES OF C50) EFFECT (FRACTIONS OF Emax) g = 0.5 g = 5 g = 2 g = 1 药代/药效动力学链式研究 * 间接链式模型 定义 药时曲线不伴随药效时间曲线 在Cmax之后观察到Emax (最大效应) 药物浓度下降快于效应强度下降 药代/药效动力学链式研究 * 定义 药时曲线不伴随药效时间曲线 在Cmax之后观察到Emax (最大效应) 药物浓度下降快于效应强度下降 滞后环 典型的间接模型 药代/药效动力学链式研究 间接链式模型 * 间接链式模型效应隔室方法 Made popular by SHEINER (1979). 1. 在血浆浓度Cp和效应部位之间引入一级吸收动力学， k1e和ke0是微小的常数 2. 估计参数使Ce与效应同步 3. 给出Ce的直接浓度－效应关系 PK model for Cp k1e Effect site Ce ke0 * - 假设在血浆浓度和效应之间间接链接 - 间接链接意味着CA给出效应EA : 存在一个时间的延迟 因此血浆浓度 Plasma Cp不能反映作用部位的浓度 定义 Emax :为最大效应 EC50 :给出50%Emax 时的受体部位药物浓度 Ke0 : 在血浆和受体之间的平衡常数 间接链式模型效应隔室方法 * 定义 效应部位的浓度(Ce)的确伴随效应时间曲线变化 在Cmax出现时观察到Emax (最大效应) 在Ce 与效应之间存在直接关系 Ke0 : 在 Cp 与效应之间校正时间延迟 Cp Ce 在Ce 与效应之间存在直接关系 间接链式模型效应隔室方法 * 研究药物 S1: 在口服和静脉给药后建立S1的PK/PD 模型 举例1: S1 * 研究静脉和口服给药后S1的 PK/PD 特征。 研究目的 49/102 举例1: S1 * PD 参数或生物标志物的选择 Biomarker X Biomarker X 随给药浓度的升高而降低 举例1: S1 * 研究方法 药代动力学 PK 采样时间 = PD 测量时间: PK/PD 建模 药效动力学 : 已知作用机制为直接关系（临床终点） IV 和 PO 数据共同建模 比较两种给药途径的PD参数 举例1: S1 * PK/PD 建模 PK/PD 模型 : 与受体的直接关系 抑制性 sigmoidal Emax 模型: 随血浆浓度(Cp)变化与基线值相比的降低 举例1: S1 E0 : Biomarker X 基线值，Imax : 给药后与基线相比最大抑制百分比，IC50 : 达到最大抑制效应时的浓度，? : Sigmoidicity 因子，Cp : 血浆药物浓度 * 在静脉和口服给药后，在 Biomarker X 和 S1 血浆浓度之间PK/PD关系 举例1: S1 研究方法 * 结果: IV / PO的比较 举例1: S1 0 50 100 150 200 250 1 10 100 1000 10000 100000 S1 (ng/ml) VEB (Beats/min) Observed data after PO adm PKPD model after PO adm Observed data after IV adm PKPD model after IV adm * 结论