质量研究与质量标准的制订剖析.ppt

质量标准撰写的规范性 需采用中国药典2005年版中的规范用语 例如：性状中颜色的描述在包含多种颜色时描述为“至”， 如“本品为白色至微黄色…”，避免用“或”引起过渡 颜色缺失而导致结果误判； 分光光度法→紫外-可见分光光度法； 有机溶剂残留→残留溶剂； …… 四、质量标准的建立 3. 质量标准的基本内容 62 研究项目：关注检测项目的互补性、原料药与制剂的关联性等。 溶液颜色＆有关物质 工艺杂质＆降解产物 对映异构体＆有关物质 多肽类药物的含量＆比活度 …… 1. 原料药质量研究 30 三、质量研究的基本内容 溶液颜色＆有关物质： 非洛地平等二氢吡啶类钙拮抗剂遇光易分解、沙丁胺醇等含酚羟基结构的药物在空气中易氧化，结果导致药品颜色变深，需进行溶液颜色检查，与有关物质检查共同控制质量。 1. 原料药质量研究 31 三、质量研究的基本内容 分析方法的选择与验证： 在分析国家标准方法的适用性、先进性的基础上，方法学研究侧重于验证国家标准中的检测方法和条件是否适用于在研产品，若研究结果提示方法适用，则可沿用国家标准中的方法；若需要建立新的检测方法，则应证明新方法更适用。 32 二、质量研究的基本思路 1. 原料药质量研究 基本理化性质： 国家标准中已有明确规定，如性状、溶解性、熔点、比旋度、吸收系数等，研究在研品种是否 与之相符，如不相符，需分析原因。 质量原因&工艺原因 1. 原料药质量研究 33 三、质量研究的基本内容 鉴别：重点考察方法的专属性 1. 原料药质量研究 34 反映的结构信息较少，尽量不用单一吸收峰作鉴别依据 含有能吸收紫外光的基团而显示特征吸收光谱 UV法 反映较多的结构信息 用于组份单一、结构明确的 有机原料药 IR法 光谱法 产生颜色、荧光、沉淀、气体等现象 特定官能团或特定结构化合物的特性反应 化学法 TLC法(色谱行为、斑点颜色) HPLC (色谱行为) 结构相似化合物、同系物等的区分 色谱法 表象 用途 三、质量研究的基本内容 鉴别： 关注不同原理的方法相结合以起到互补作用。 一般情况下，化学法（或光谱法）＋ 色谱法 ＋ 盐基或酸根鉴别。 理想的鉴别试验应能很好地区分可能存在的结 构相似的化合物。 1. 原料药质量研究 35 三、质量研究的基本内容 检查： 通常应考虑安全性、有效性和纯度三个方面的内容，重点验证方法的专属性、灵敏度、准确性。 1. 原料药质量研究 36 三、质量研究的基本内容 粒度分布：光散射法，用于制备固体或混悬制剂 的原料药。 多 晶 型：熔点、IR法、粉末X-射线衍射、热 分析等，同质异晶，有效晶型。 1. 原料药质量研究 37 三、质量研究的基本内容 38 制剂是否为固体或含有不溶性原料药的液体制剂？ 否 对液体制剂，其原料药的粒度认可标准不做要求 是 1、粒度大小是否为影响溶出度、溶解度或生物利用度 的关键因素？ 2、粒度大小是否为影响制剂工艺的关键因素？ 3、粒度大小是否为影响制剂稳定性的关键因素？ 4、粒度大小是否为影响制剂含量均匀度的关键因素？ 5、粒度大小是否为影响制剂产品外观的关键因素？ 如果均不影响 如果任一条会影响 制定认可标准 不必制定认可标准 原料药粒度考察 原料药多晶型考察 是否形成不同的晶型？ 否 停止考察 鉴定晶型 这些晶型是否有不同的性质？ （溶解性、稳定性、熔点） 是 是否影响制剂的安全性、性能或有效性？ 停止考察 否 否 是 建立原料药多晶型含量的认可标准 是 39 有关物质（工艺杂质、降解产物）：化学法、光谱法、色谱法等，因药物结构及降解产物的不同采用不同的检测方法。 杂质种类和含量的对比 种类不一致：按照ICH指导原则，对新杂质进行研究 种类一致、含量不一致：优化工艺，降低杂质含量 有关物质（HPLC）中需考虑不同波长、不同检测原理方法的对比，以针对不同特征的杂质。 　 1. 原料药质量研究 40 三、质量研究的基本内容 残留溶剂：GC法，在制备过程中使用/生成的有机溶剂 有机残留溶剂与制备工艺密切相关 需结合其制剂的临床应用来考虑如何对可能残留的溶剂 进行研究。 关注：制备过程中形成的溶剂化物。 制备过程中生成的有机溶剂。如，甲醇钠→甲醇 所用溶剂中含有的其它溶剂。如，甲苯→痕量苯 1. 原料药