环肽类组蛋白去乙酰化酶抑制剂的设计与合成-生物化工专业论文.docxVIP

大连理工大学硕士学位论文摘 大连理工大学硕士学位论文 摘 要 组蛋白的乙酰化程度影响基因表达水平。组蛋白乙酰转移酶(HAT)和组蛋白去乙 酰化酶(HDAC)控制着组蛋白乙酰化程度，对组蛋白去乙酰化酶的抑制作用可引起肿瘤 细胞生长停滞、诱导肿瘤细胞分化和凋亡。组蛋白去乙酰化酶抑制剂作为抑制肿瘤基因 转录的抗肿瘤药物己成为研究热点。相对于其它种类的组蛋白去乙酰化酶抑制剂，环肽 类组蛋白去乙酰化酶抑制剂对组蛋白去乙酰化酶表现出了高效的抑制作用。 为了寻找新型高效、具有靶向性的HDAC抑制剂，通过考察各种环肽类HDAC抑 制剂的结构与活性的关系以及受到FK228作用机制的启示，本论文设计了新型含有巯基 的环肽类HDAC抑制剂的环状结构部分： 含有苯丙氨酸的环四肽结构cyclo(．Ab7．Aib．Phe—D—Pro．) 含甲基苯丙氨酸环四肽结构cyclo(．Ab7一Aib．Phe()(．Me)．D—Pro-) 甲基苯丙氨酸作为苯丙氨酸的类似物在很多药物合成研究中起着重要作用。本论文 设计的新型环脓类HDAC抑制剂中含有甲基苯丙氨酸残基，因此合成甲基苯丙氨酸成 为本论文前期的必要工作。本论文利用甲基苄溴和Boc一2．氨基丙二酸二乙酯为原料，合 成了邻位、间位、对位甲基取代的Boc一苯丙氨酸乙酯，经枯草杆菌蛋白酶拆分得到邻位、 问位、对位Boc—L一甲基苯丙氨酸，收率依次为42．5％，47．7％