课件：第九章致畸作用.ppt

青海大学医学院 * * 致畸（发育毒性）作用机制 二、干扰基因表达 胚胎发育过程受各种基因在时间、空间上高度有序的调控。 发育的不同时期，基因表达的调控可能发生在不同水平（转录、转录后加工、翻译），以不同机制进行。 涉及基因本身和基因表达调控。 表观遗传学的改变，也可影响胚胎的发育。 青海大学医学院 * * 致畸（发育毒性）作用机制 三、细胞损伤与死亡 在胚胎中细胞增殖、分化和凋亡之间有精致的平衡。 四、干扰细胞-细胞交互作用 胚胎发育的各个阶段都有不同的细胞通讯方式存在，细胞通讯受到破坏就可以影响正常的细胞生物学过程，引起畸形或其他发育毒性。 反应停的代谢活化产物引起胚胎细胞的粘连受体（adhesive receptors）下调，阻碍发育过程中细胞与细胞和细胞与基质之间的相互作用，干扰了细胞之间的通讯从而导致肢芽结构异常。 青海大学医学院 * * 致畸（发育毒性）作用机制 五、通过胎盘毒性引起发育毒性 已知对卵黄囊或绒（毛）膜尿囊胎盘有毒性的毒物有46个，包括镉（Cd），砷或汞，香烟烟，乙醇，可卡因，内毒素和水杨酸钠等。如Cd在妊娠中晚期通过引起胎盘毒性（坏死，减少血流）和抑制对营养物质的传送导致发育毒性。 青海大学医学院 * * 致畸（发育毒性）作用机制 六、干扰母体稳态 某些化学物只有出现母体毒性时才引起发育毒性，或在出现母体毒性时，发育毒性明显增加。 二氟苯水杨酸对兔的致畸性或许是由于母体的贫血造成缺氧的结果。 苯妥英在实验动物中能影响母体的叶酸代谢致畸。 减少子宫的血流被认为是羟基脲引起致畸的一种机制。 MT合成的诱导可导致孕母肝MT浓度大大高於正常，降低血浆Zn浓度，进而使孕体可利用的Zn减少、锌缺乏而导致发育毒性。 孕妇缺乏代谢前体或基质也是致畸机制之一。 青海大学医学院 * * 发育毒性和致畸作用试验与评价 外源化学物发育毒性的评价可分为： 哺乳动物发育毒性实验 人群流行病学调查 发育毒性替代实验 青海大学医学院 * * 动物发育毒性实验 三段生殖毒性试验评价药物的生殖发育毒性。 一代或多代生殖毒性试验主要用于：食品添加剂、环境污染物（如农药）等。 环境有害因素造成对亲代的生殖功能及对子代发育过程的有害影响的作用称为生殖毒性和发育毒性。两者关系密切，但不同研究者对其研究的侧重面有所不同，多数主张对生殖毒性和发育毒性应有所区分。 青海大学医学院 * * 动物发育毒性实验 研究应包括成年动物和从受孕到子代性成熟的各个发育阶段接触受试物（染毒期限）。 观察期应贯穿一个完整的生命周期，即从亲代受孕到子一代受孕，以检测近、远期效应。 为清楚地阐述各试验方案的组合，现将完整的生殖发育过程细分为如下阶段： 青海大学医学院 * * 动物发育毒性实验 A阶段? 交配前到受孕：检查成年雄性和雌性生殖功能，配子的发育与成熟，交配行为，受精。 B阶段? 受孕到着床：检查成年雌性生殖功能，胚胎着床前发育、着床。 C阶段? 着床到硬腭闭合：检查成年雌性生殖功能，胎体发育，主要器官形成。 D阶段? 硬腭闭合到妊娠结束：检查成年雌性生殖功能、胎体的发育与生长，器官的发育与生长。 E阶段? 出生到断乳：检查成年雌性生殖功能，新生仔对宫外生活的适应，断乳前的发育与生长。 F阶段? 断乳到性成熟：检查断乳后的发育与生长，对独立生活的适应，达到完全的性功能。 青海大学医学院 * * 动物发育毒性实验 三段生殖毒性试验： 一、生育力和早期胚胎发育毒性试验（一般生殖毒性试验） 二、胚体—胎体毒性试验(致畸试验) 三、出生前和出生后发育毒性试验(围生期毒性试验) 青海大学医学院 * * 动物发育毒性实验 图9-3? 三段生殖试验图解 Ⅰ生育力和早期胚胎发育毒性试验?? Ⅱ胚体一胎体毒性试验(致畸试验)? Ⅲ出生前后发育毒性试验 青海大学医学院 * * 流行病学研究和人类发育毒物的证据 可以用流行病学方法来研究环境发育毒物对人类发育的影响，包括其性质、程度以及原因。 在某些罕见的病例中，例如德国麻疹所致先心病、反应停所致短肢畸形，危险相对较高，而且结局是罕见的事件，可能不需要正式研究就可以识别异常出生结局的原因。 青海大学医学院 * * 流行病学研究和人类发育毒物的证据 在其他的情况下，对老污染物或老产品只能采用回顾性或横断面调查，除非人群接触剂量很大（如事故性接触——80年代发生在印度博帕尔联合碳化公司的毒气泄漏事故，使污染区妇女流产率比对照区高4.3倍，新生儿死亡率高4.1倍），这类调查较难获得明确的结论。 要发现危险的增加，需要正确发现异常结局和相关的暴露，需要足够大的效应和研究人群。这对流行病学家是困难的。据估计要发现有统计学意义的增加，需要对超过1百万的出生进行监测。 母亲的年龄和产次，饮食因素，疾病，