噻唑烷二酮类药物的临床研究-临床药物治疗杂志.PDF

201 0|8卷繁4啊 堕鏖研窒!兰：：二二：=二=濯 JournaI ClinicaIMedication 文章编号：1672—3384(2010)一04—0015—05 噻唑烷二酮类药物的临床研究 【作 者】 郭启煜 海军总医院内分泌科 (北京100037) 【摘 要】 噻唑烷二酮类药物是20世纪80年代发现有降低血糖和增加胰岛素的敏感性和改善糖代谢作用的化合 物，本文对其近年来的生物学特性结构、分布及机制、临床应用、不良反应、循证医学证据的情况进行 综述。 【关键词】 噻唑烷二酮类药物；不良反应：循证医学 【中图分类号】 R977．15 【文献标识码】 A 噻唑烷二酮类药物(TZDs)是20世纪80年代的比较元素(表1)。 发现有降低血糖和增加胰岛素的敏感性和改善糖 表1 TZDs与PPAR—ly结合亲和力的比较 代谢作用的化合物，包括一系列具有2，4一噻唑烷 噻唑烷二酮 结合亲和力’IC。(nmol·L“)临床剂量(mg·d。) 二酮结构的化合物，这些化合物具有不同的侧链取 代基，因而药理特点各有不同。第一个TZDs环格 列酮是在1982年合成的，但到1994年才发现它的 治疗机制，后来陆续生产出噻格列酮(ciglitazone)、 1 IC50为50％抑制浓度即B／B0=50％时所对应的浓度，半数抑制是用 来衡最抗体灵敏度的，半数抑制越低，说明抗体的灵敏度越商。 曲格列酮(troglitazone)、罗格列酮(rosiglitazone)和 · 曲格列i$t撤凹前被批准的剂量 吡格列酮(pioglitazone)等，1997年欧美及El本最早 将其应用于临床，曲格列酮因可引起肝脏毒性，现 已禁用。 外显子，包含超过lOOkb基因组DNA。已发现人有 1生物学特性结构、分布及机制 TZDs包括一系列具有2，4一噻唑烷二酮结构的 化合物，这些化合物具有不同的侧链取代基，因而 药理特点各有不同。过氧化物酶体增殖物激活受 体(PPAR)是属于核激素受体超家族的新成员。经配体激活后，与另一个核受体9一顺式一维甲酸 PPAR最初克隆是作为基因转录中传递过氧化物酶 受体形成异二聚体复合物，调节在启动区内含有 体增长因子效应的一类细胞核受体。它和其他细 PPAR反应元件的特异性靶基因表达。在未与激活 胞核激素受体以类似的方式来发挥其作用。 调节基因上游的过氧化物酶体增殖体反应元件 迄今人们已发现PPAR有PPAR—d、PPAR．B、 3种亚型。PPAR-d多在棕色脂肪组织和(PPRE)结合发挥转录调控作用，处于去乙酰化的 PPAR．^y 肝脏中表达，其次是在肾脏、心脏和骨骼肌中。 组蛋白使核小体对基因的转录起到抑制作用。当 PPAR．B在许多组织中均有发现，在肠、肾脏和心脏 PPAR．1的激活物与其结合时，共抑制子复合体解 中表达最多。PPAR．1主要是在脂肪组织中表达， 离，而具有组蛋白乙酰化活性的共激动子复合体与 少量是在结肠、免疫系统和视网膜。 酰化的组蛋白可促使染色质的构像发生变化并促 人正常脂肪细胞TZDs与PPAR-1结合亲和力 ．15·