人类疾病的分子遗传学----血红蛋白病.ppt

第八章 生化遗传病 1902年,Garrod对尿黑酸尿症的开拓性的研究开辟了生化遗传学这一领域，并提出了先天代谢缺陷（inborn errors metabolism）这一概念。 1941年,Beadle和Tatum提出一个基因一个酶的概念,明确了机体的所有生化过程都是在遗传控制下进行的,每个生化反应受控于一个特定的基因,一个基因突变只改变细胞的某一步生化反应的能力,从而确立了生化遗传学这一领域. 1949年,Pauling等通过对镰状细胞贫血的研究,提出分子病(molecular disease)的概念. 人们在研究分子病的实践中发现,血红蛋白病是常见的遗传病之一，从其分子结构到发病机理研究的较为清楚，是研究人类分子病的最好模型。 分子病Molecular disease ： Gene突变导致蛋白质分子质和量异常，从而引起机体功能障碍的一类疾病，称为分子病。  第 一节、血红蛋白病 一、血红蛋白概述 正常Hb的组成、结构及类型 结合蛋白： 血红素 ＋ 珠蛋白 （Heme) (globin) 一条肽链 ＋ 一分子血红素→ Hb单体 ４个Hb单体 → 球形四聚体 Hb一、二级结构氨基酸按照一定顺序形成多肽链类α链：（α、γ）141个氨基酸 Hb一、二级结构氨基酸按照一定顺序形成多肽链、α 螺旋类β链：（β、δ、γ、ε）146个氨基酸 Hb：三、四级结构 肽链+血红素→ Hb单体→四聚体 二、血红蛋白基因 1 、珠蛋白基因定位 类α珠蛋白Gene定位——16p13。 类β珠蛋白Gene定位——11p15。 2、珠蛋白基因排列 有共同起源，排列紧密，含有假基因。 α珠蛋白Gene 5个基因 5`-ζ-ψζ-ψα1-α2-α1-3` β珠蛋白Gene簇 6个基因 5`-ε-γG-γA-ψβ1-δ-β-3` 三、Hb的发育演变与遗传控制 Hb发育演变与遗传控制的特点 ⑴ 胚胎早期先合成?和?→HbGowerⅠ 同时或稍后合成?和?→GowerⅡ、 Portland ⑵ 12周时?和?逐渐消失，? 链迅速增加， ?开始合成，HbF为主。 ⑶ 妊娠末期和出生不久， ? 链迅速降低， ?链迅速增加，HbA为主。 珠蛋白基因在不同发育 阶段表达 珠蛋白基因排列与表达顺序相关。 ? 11chr 胚胎 胎儿 成人 16chr 5`---ε--------Gγ----Aγ------δ-------β---3` 5` Hb Gower1 Hb Portland 胚胎 ζ ζ2ε2 ζ2 Gγ2 ζ2 Aγ2 胎儿 α2 Hb Gower1I HbF HbA2 HbA α2ε2 α2 Gγ2 α2δ2 α2β2 α2 Aγ2 成人 α1 H b 类型： 成人Hb ： Hb A ?2?2 97～98% Hb A2 ?2?2 2～3% Hb F ?2?2 ＜1% 胎儿Hb： Hb F ?2?2 胚胎Hb： Hb GowerⅠ ?2?2 (妊娠12周内）Hb Gower Ⅱ ?2?2 Hb Portland ?2?2 四、α、β珠蛋白基因结构及表达 2、基因表达 E1 E2 E3 5`——