生物信息学在创新药物研究中的应用.pptVIP

Drug Discovery Development Bioinformatics Are Impacting This Process生物信息学在新药研究中发挥作用的两个方面： 9.3药物合理设计与筛选 药物合理设计与筛选也称基于结构的药物设计与筛选(structure-based drug design and screening)或称合理发现（rational discovery）。这种筛选的策略是将基于机制（尤其基于大分子三维结构）的筛选与药物合理设计融合为一体。 有人称理性药物发现的时代尚未到来。药物合理设计仍属于辅助手段。但可以预见计算机药物筛选将是未来创新药物开发研究的新方法。 9.4 药物设计的基本方法： 传统的药物研制主要是从大量的天然产物中进行筛选。得到一个可供临床使和的 药物要耗费大量的时间与金钱。近年来由于生物信息学的发展，相当数量的大分 子三维结构已被人们精确测定，使得基于蛋白质和核酸结构的药物设计成为可能。 计算机辅助药物设计所涉及的两类问题： 对接问题 确定药效结构的问题 对接问题:是将小分子配体放置于受体的活性位点处，并寻找合理的取向和构象使得配体与受体的形状和相互作用能够最佳匹配。分子对接有两个核心问题，即如何找到最佳的结合位置以及如何评价对接分子之间的结合强度。 分子对接方法:主要用来从化合物数据库中搜寻与受体生物大分子有较好亲和力的小分子，从而发现全新的先导化合物。 常用软件有：Dock 和 Flex DOCK由Kuntz小组于 1982 年开发， 最新版本为DOCK 5.0 F1exX是一种快速、精确的柔性对 接算法，在对接时考虑了配体分子 的许多构象。 确定药效结构的问题：通试验发现受体的配体，然后利用配体的几何结构和化学特征，通过计算机的帮助得到受体的信息从而得到该类药物的药效结构。 ① 间接药物设计方法 早期，人们对于药物作用的靶标分子大多缺乏了解，只能从药物小分子化合物 的结构和活性出发，去归纳和认识药物分子的构效关系，进而设计药物分子， 这种药物设计即为间接药物设计。 定量构效关系(Quantitative Structure-Activity Relationship, QSAR) 是一 种重要的间接药物设计方法。所谓定量构效方法就是通过一些数理统计方法建立 其一系列化合物的生理活性或某种性质与其物理化学性质之间的定量关系，通过 这些定量关系。可以预测化合物的生理活性或某些性质，指导我们设计出具有更 高活性的化合物。一旦确定已知的化合物的生物活性与其结构之间的定量关系， 研究者就可以依据这一关系对化合物结构进行改造，以获得更高的活性 现代药物设计大体分为两类：间接药物设计与直接药物设计 ② 直接药物设计方法: 如果受体或受体和配体相结合所形成的复合物的三维结构已经知道，就可根据受点的三维要求设计新药的结构。如果受体蛋白仅知其组成的氨基酸顺序而不知其空间排列，则可根据同源蛋白模拟其三级结构 可以分为：全新药物设计和数据库搜寻（或者称分子对接）两大类 全新药物设计：根据受体活性部位的形状和性质要求，让计算机自动构建出形 状、性质互补的新分子，该新分子能与受体活性部位很好地契合，从而有望成 为新的先导化合物。 数据库与虚拟筛选 ：如果已经掌握了足够的有关靶标以及与靶标结合的化合物 的信息，针对大的化合物数据库的虚拟筛选非常具有吸引力，并可作为一种与 高通量筛选互为补充的寻找先导化合物的方法。 9.5 药物设计相关资源介绍 与药物设计相关的研究期刊 与药物设计相关的蛋白结构数据库 * 生物信息学 bioinformatics 生物科学学院生物工程教研室 生物信息学在创新药物研究中的应用 Bioinformatics and the Discovery of Drugs 生物工程教研室 Leading causes of death (U.S., 1999) number of % total Rank Cause deaths deaths 1 heart disease 725,192 30.3 2 malignant neoplasm 549,192 23.0 3 cerebrovascular disease 167,366 7.0 4 chronic lower respiratory 124,181 5.2 5 accidents 97,860 4.1 6 diabetes mellitus 68,399 2.9 7 influenza, pneumonia 63,730 2.7 8 Alzheimer’s disease 4