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自然科学奖公示内容 项目名称： 出生缺陷致病/ 易感基因发现及功能研究 提名单位：上海市 提名等级： 二等 项目简介： 出生缺陷是指婴儿出生前发生的形态结构、生理功 能或代谢的异常。我国是出生缺陷高发国家，发生率为 5.6% ，其中先天性心脏病（CHD）和神经管畸形（NTD） 是我国发病率居前两位的重大出生缺陷。出生缺陷不仅 是重大的公共卫生问题，还带来了严重的社会和经济负 担。发展准确的检测手段和有效的干预策略对于出生缺 陷防治至关重要，而深入解析出生缺陷的遗传学机制是 解决前述问题的关键。 本项目采用全新的研究策略，取得了系列原创性发 现： 1、 首次发现胚胎发育关键信号通路 PCP 上的 Vangl2 等基因的稀有突变是人类 NTD 的致病性突变 （NEJM ，2010），为大量无法用常规遗传学研究策略解 析的新发NTD 病例找到了遗传学解释，探索出稀有突 变适于人类NTD 遗传学归因研究的新模式，突破了人 类NTD 遗传度高达60%而明确遗传学病因不及10%的 研究困境； 2、 以叶酸和同型半胱氨酸代谢通路的关键酶基 因为核心，鉴定出叶酸代谢通路中决定出生缺陷发生风 险的常见功能性遗传多态，为补服叶酸防控出生缺陷的 个性化精准实施提供了科学依据，为认识叶酸如何预防 出生缺陷的分子机理这一理论难题的最终破解奠定了 厚实基础（Circulation 2012, Cell Research 2013, Eur Heart J 2014）； 3、发现泛素连接酶复合物骨架蛋白CUL4B 基因丧 失功能突变导致X 连锁智力低下综合征（患者主要表现 为智力低下、身材矮小、短指、失语和单核细胞增多） （AJHG 2007），后续研究证实该基因突变是最常见的三 个 X 连锁智力低下综合征病因之一；功能研究表明 CUL4B 功能缺失导致细胞增殖、细胞分化和个体发育障 碍（J Cell Biol. 2013; Cancer Res. 2015）；另一方面，CUL4B 在多种肿瘤组织中高表达，通过催化组蛋白 H2AK119 单泛素化进而调控多种抑癌基因转录而在肿瘤发生发 展中发挥重要作用（Cancer Cell ，2012) 。 本项目共发表SCI 论文31 篇，含The New England Journal of Medicine (2010) 、Cancer Cell （2012）、Circulation (2012)、Journal of Cell Biology (2013)、Cell Research (2013)、 European Heart Journal (2014) 、Cancer Res （2015）、Am J Hum Genet (2007)等。项目成果受到国内外高度关注， 被Nat Rev Neurosci. 等期刊他引，部分论文被遴选为年 度热度佳作等，成果相继获教育部自然科学一等奖、教 育部自然科学二等奖、全国妇幼健康自然科学一等奖。 本项目成功探索出对人群NTD 遗传病因解析行之 有效的研究方法，证明“常见疾病、稀有突变”是在 NTD 人群中找回丢失遗传度的目前最佳策略。以补服 叶酸预防出生缺陷为切入点，揭示了基因突变和代谢物 失衡影响发育信号通路与先天性心脏病罹患风险升高 的分子机理。在发现人类 CUL4B 丧失功能突变导致智