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基于生物电子等排体的药物设计 1．生物电子等排体的概念 生物电子等排体的概念脱胎于物理化学家Langmuir在1919年提出的化学电子等排体的概念。狭义的电子等排体是指原子数、电子总数以及电子排列状态都相同的不同分子或基团。如N2与CO；CH2=C=O与CH2=N=N等。广义的电子等排体是指具有相同数目价电子的不同分子或基团，不论其原子及电子总数是否相同。如-F、-OH、-NH2；-O-、-CH2-、-NH-等。近代生物电子等排体的概念认为：生物电子等排体不仅应具有相同总数外层电子，还应在分子大小、形状（键角、杂化度）、构象、电子分布（极化度、诱导效应、共轭效应、电荷、偶极等）、脂水分布系数、pKa、化学反应性（代谢相似性）和氢键形成能力等方面存在相似性。这些参数并不要求完全相似，仅在某些重要参数上相似即可。 2.生物电子等排体的分类 1970年，Alfred Burger等人将生物电子等排体分为经典的生物电子等排体与非经典的生物电子等排体两大类。 经典的生物电子等排体包括，一价原子和基团（如-OH与-NH2）、二价原子与基团（如-CH2-与-O-）、三价原子与基团（如=N-与=CH-）、四价原子与基团（如=C=与=Si=）。非经典的生物电子等排体包括，环与非环结构、可交换的基团（如羧基与四氮唑）、基团反转（如-COOR与-OCOR）。 非经典的生物电子等排体，即前述的近代生物电子等排体概念，它不是简单地满足经典生物电子等排体的立体性和电性规则。 3.生物电子等排体在药物设计中的应用举例 3.1 一价原子或基团的取代 在抗炎药的研究过程中，人们一直致力于寻找选择性的环氧合酶-2（COX-2）抑制剂。先导化合物SC-58125（化合物1）具有很高的COX-2选择性和抑酶活性，但其半衰期却超过200小时，将其结构中的-CH3用-NH2取代，-F用-CH3取代，得到化合物celecoxib（化合物2），于1999年由辉瑞/西尔公司引入巴西市场，用于治疗类风湿性关节炎和其他炎症，成为第一个选择性的非甾体抗炎药，且无胃刺激性的副作用。 3.2 二价原子或基团的取代 吩噻嗪类抗精神失常药氯丙嗪（化合物3）杂环中的-S-和-N-被其电子等排体-CH2CH2-和=C=取代，得到了抗抑郁药丙咪嗪（化合物4）和阿米替林（化合物5）。对七元环进一步修饰，-CH2-被电子等排体-O-取代，产生了精神病治疗药物多赛平（化合物6）。 3.3四价基团的取代及环系等价体 在生物电子等排的应用中，由于C、Si原子之间在原子大小、负电性和亲脂性等方面有很大差异，而且Si-H键也很不稳定，所以这类电子等排体之间的替换还存在很大局限性。 在各类药物中，环系等价体的取代是十分常见的，而且成功率极高。如： 抗菌药 止痛药 3.4环与非环结构及构象限制 环与非环生物电子等排体的一个典型例子是己烯雌酚（化合物7）和雌二醇（化合物8），两者的生理活性基本相同。己烯雌酚的双键对于酚羟基和乙烯基在受体部位正确的空间分布取向是极其重要的，其顺式异构体的活性仅有反式异构体活性的1/4左右。己烷雌酚与其他雌二醇的非环类似物，由于不存在双键结构，通过碳碳单键的自由旋转可转变为与雌激素立体结构相似的构象。但也正是由于C-C单键可以自由旋转，形成的构象不如己烯雌酚的立体结构固定，所以活性弱。虽然己烯雌酚可以看做是雌二醇的开环修饰产物，但是其发现完全是偶然的。 3.5 可交换的基团 抗菌药磺胺类药物的发现可以说是可交换基团作为电子等排原理运用到药物设计的里程碑。对氨基苯磺酸是百浪多息的活性代谢产物，在上世纪三十年代作为抗菌药使用。后来的研究表明，对氨基苯磺酸与对氨基苯甲酸在结构上极为相似，这种相似性不仅体现在电子分布和构型方面，还体现在pKa、logP等理化性质方面。所以，磺酰胺基（-SO2NH2）和羧基（-COOH）可以说是具有真正意义上的生物电子等排体。 四氮唑基团可以作为羧基的交换基团，如血管紧张素Ⅱ受体的拮抗剂氯沙坦（化合物10）是由先导化合物EXP7711（化合物9）中的羧基变为四氮唑基团而得到的。这是由于四氮唑基团与羧基具有相似的酸性，而且比羧基更稳定，亲脂性更强，因此，具有四氮唑结构的化合物更易通过血脑屏障，而到达预订部位发挥药效。 3.6 基团反转 基团反转是常见的一种非经典电子等排类型，是同一功能基团间进行的电子等排。如镇痛药二甲基哌替啶（化合物11）是一个哌啶醇的丙酸酯，而哌替啶（化合物12）则是一个哌啶的已酯，两者具有酯基反转的关系。 2008级药物化学专业硕士 曹江营 2008年12月23日