环保节能的过热水灭菌-GMP.PDF

环保节能的过热水灭菌 过热水灭菌在制药用水系统中的应用 文/张功臣 本文作者为奥星集团制药用水系统工程技术经理 摘要：本文全面介绍了过热水灭菌的原理，从验证的角度系统分析了过热水灭菌 的优势与可实现性，为制药用水系统的灭菌工艺提供了一个很好的选择。 制药用水在药品生产和生物技术领域应用广泛，纯化水与注射用水的质量直 接影响着药品的生产质量。中国、欧盟和美国药典对制药用水的微生物限度有着 严格的要求，其中纯化水的微生物限度为不超过100CFU/ml；高纯水和注射用水 的微生物限度为不超过10CFU/100ml。2010版药品生产质量管理规范 （GMP ） 要求：纯化水、注射用水的制备、储存和分配应能防止微生物的滋生。 制药用水储存与分配系统会不断滋生微生物，掌握纯化水和注射用水系统的 细菌生长规律将有助于企业合理确认制药用水系统的消毒或灭菌周期。制药用水 系统中微生物负荷发展的趋势可由“细菌生长曲线”（图1）间接反映，它是将 少量的单细胞微生物纯种接种到一定容积的液体培养基后，在适宜的条件下培 养，定时取样测定细胞数量绘制而成的一条曲线，该曲线以细胞增长数目的对数 为纵坐标，以培养时间为横坐标。 图1 细菌生长曲线 过热水灭菌的应用 高温对微生物有明显的致死作用，不同类型的微生物对高温的抵抗力不同， 当环境温度超过微生物生长的最高温度范围时，微生物很容易死亡；超过的温度 越多，或在高温条件下灭菌时间越长，微生物死亡的越快。 为保证纯化水和注射用水的质量始终符合药典的微生物限度要求，制药用水 储存与分配系统需实现定期消毒或灭菌，以便有效降低整个系统的微生物荷载。 世界卫生组织药品标准专家委员会第39次技术报告在《附录三 制药用水系统》 中规定：为抑制微生物的增长，过热水与纯蒸汽可用于系统的周期性的消毒或灭 菌。(The growth of microorganisms can be inhibited by sterilizing or sanitizing the system periodically using superheated hot water or clean steam.) 过热水灭菌是一种典型的热力灭菌法，其原理是利用高温高压的过热水进行 灭菌处理，可杀灭一切微生物，包括细菌繁殖体、真菌、原虫、藻类、病毒和抵 抗力更强的细菌芽孢。与纯蒸汽灭菌一样，过热水灭菌可引起细胞膜的结构变化、 酶钝化以及蛋白质凝固，从而使细胞发生死亡。图2为注射用水储存与分配系统 采用过热水灭菌时典型的工艺示意图。 图2 过热水灭菌工艺示意图 制药用水分配系统推荐采用专业的三维设计软件进行框架模块化设计并指 导组装。模块化设计有可利于实现工厂性能测试 （FAT）、节省占地面积、美观 大方且便于操作，完全符合美国ASME BPE 的设计理念。制药用水过热水灭菌 的分配框架系统主要由如下元器件组成：带变频控制的输送泵、换热器及其加 热/冷却调节装置、取样阀、隔膜阀、管道管件、温度传感器、压力传感器、电 导率传感器、TOC 在线监测仪器、备压阀及其配套的集成控制系统（含控制柜、 I/O 模块、触摸屏、有纸记录仪等），图3 是笔者实践的一个典型的过热水灭菌 分配框架系统。 图3 模块化设计的过热水灭菌系统 过热水灭菌的原理 注射用水储存与分配系统的过热水灭菌程序主要分为四个阶段（图4 ）：（a ） 注水阶段：在罐体内注入一定体积的注射用水，一般以30%~40%罐体液位为宜； （b）加热阶段：启动循环系统，利用双板管式换热器将储存与分配系统中的注 射用水从80 度加热到 121 度；（c ）灭菌阶段： 121 度温度下维持30min，并 确保罐体温度、回水管网温度和呼吸器灭菌温度均需达到121 度才能开始计时； （d ）冷却阶段：开启冷却水控制程序，循环注射用水按预定速度降温至设定温 度。 图4 过热水灭菌时温度/压力与时间的变化曲线。 与纯蒸汽灭菌相比，过热水灭菌有如下优点：（1）采用工业蒸汽为热源，无 需另外制备纯蒸汽；（2 ）灭菌过程中，无需考虑最低点冷凝水的排放问题，高压 过热水循环流经