药物代谢与制剂设计课件.ppt

药物代谢与制剂设计;药物代谢（一）概述;代谢的结果;+H2O;氯丙嗪的代谢;异烟肼的代谢;（二）药物代谢酶和代谢部位;;药 酶;细胞色素P450生物学特性（1）;细胞色素P450生物学特性（2）;细胞色素P450生物学特性（3）;慢代谢型的病人给予推荐剂量的药物时，由于代谢缓慢，血药浓度过高而导致副作用或中毒反应 快代谢型的病人给予推荐剂量的药物时，由于血药浓度过低而导致治疗失败。 P450的多态性主要是由于其基因缺陷所致，这种基因缺陷可能是由于遗传变异所造成的。;举 例;细胞色素P450生物学特性（4）;混合功能氧化酶系统催化药物氧化机制;非微粒体酶系;举例;药物代谢的部位;举例;药物的肠代谢 ;肾脏：;药物代谢酶在肾脏中的分布 ;药物的肺代谢 ;药物代谢反应的类型;;氧化反应;连接在杂原子上的烷基的氧化 药物结构中的杂原子主要是O、N、S，通常是它们的邻位烷基被氧化而脱离，而母体药物则生成相应的酚、胺和巯基化合物。反应以甲基、乙基最易发生。;N-脱烷基;O-脱烷基;S-脱烷基;N-氧化：如氯环嗪氧化为氯环嗪的N-氧化物;S-氧化;羟化反应;脱氨和脱硫作用;非微粒体酶系的氧化;胺的氧化;嘌呤类的氧化作用;还原反应;氯霉素;水解反应;结合反应;葡萄糖醛酸结合(glucuronidation) ;glycuronic acid ;硫酸结合 (sulfation) ;乙酰化 (acetylation) ;磺胺类药物N4-乙酰化后的衍生物溶解度降低，易在肾析出结晶，引起肾结石，其中尤以磺胺噻唑更易发生。 ;甲基化 (methylation) ;谷胱甘肽结合 (glutathione conjugation) ;氨基酸结合 (amino acid conjugation);（四） 影响药物代谢的因素;例：普萘洛尔;★给药剂量和剂型的影响;例：阿司匹林;剂型对代谢的影响 例：口服不同剂型水杨酰胺1g后硫酸结合物的尿中排泄量;★药物的光学异构特性的影响;★酶抑制和诱导作用的影响;酶抑制作用;酶诱导作用;★生理因素对药物代谢的影响;老年人和青年人静脉滴注120 mg庆大霉素后的平均累积尿排泄率 ;性别 性别对药物代谢的影响在大鼠体内已得到证实。 大鼠体内的肝微粒体药物代谢酶的活性有性别差异，一般情况下，雄性大鼠的代谢活性比雌鼠高。;雌雄大鼠体内药物代谢酶活性的差异;盐酸雷诺嗪在雄性和雌性大鼠中主要药代动力学参数比较 ;种族和个体差异 药物代谢活性有个体差异：如果个体差异大的药物按平均剂量治疗，有的病人可能达不到有效的用药剂量，有的还会引起中毒。 药物特异质反应：指个体对某些药物特有的异常敏感性。与遗传有关，和药理作用无关，大多是由于机体缺乏某种酶，使药物在体内代谢受阻而致。如葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G-6-PD）缺乏者，服用伯氨喹、磺胺等药物可发生正铁血红蛋白血症，引起紫绀、溶血性贫血等。乙酰化酶缺乏者，服用异烟肼后易出现多发性神经炎，服用肼屈嗪后易出现全身性红斑狼疮样综合症。 快代谢型EM和慢代谢型PM：如异烟肼的代谢乙酰化 快乙酰化 52％的高加索人，日本人 慢乙酰化 犹太人;;饮食 糖、蛋白质和脂肪的影响：一般绝食、低蛋白和无蛋白饮食，CYP450量和NADPH- CYP450还原酶活性降低，药物代谢酶活性减小。 金属元素的影响：食物中钙、磷、锌等长期缺乏时，可使CYP450减少而影响药物的代谢。缺铁反而可增加一些药物的代谢。 维生素的影响：维生素E可导致雄性大鼠体内药酶活性降低，维生素C也可显著影响药物代谢酶的活性。;病理状态 肝脏是药物的主要代谢器官，因此当肝功能严重不足时，必然会对主要经肝脏代???转化的药物的代谢产生非常显著的影响。经肝脏代谢激活的药物，如可的松、强的松等的代谢激活作用被减弱，其疗效也被减弱；而主要经肝脏代谢失活的药物如甲苯磺丁脲、氯霉素等的代谢减弱，作用则被加强。某些疾病如心脏病 可使肝血流量减少而使肝血流限制性清除的药物如普萘洛尔、利多卡因等的代谢速率减慢。 ;药物代谢和制剂设计;FT-207是在5-FuN1位置上接一个四氢呋喃的衍生物。 前者体外抗菌性和抗癌活性较弱，但在体内能缓缓释放出5-Fu.;★药物代谢的饱和现象和制剂设计;药物代谢酶→活性、量有限→饱和现象→药物浓度↑→代谢率↓→吸收↑→生物利用度↑ 例：左旋多巴→左旋多巴肠溶性泡腾片;★药酶抑制剂与剂型设计;代谢抑制剂→药物代谢↓→ 血药浓度↑→生物利用度↑ 例：左旋多巴+脱羧酶抑制剂→复方片剂 脱羧酶抑制剂：甲基多巴肼、盐酸羟苄丝肼 多巴与甲基多巴肼（10：1） 多巴与盐酸羟苄丝肼（4：1） ;★剂型改变;谢谢大家！;你们好;Thank You