眼内抗血管生成药课件.pptVIP

眼内抗血管生成药物临床应用 菏泽光明眼科医院 王 雷 在视网膜血管性疾病的病理改变过程中，血管内皮生长因子（VEGF）呈高表达状态；抗VEGF治疗的临床试验证实，治疗可使脉络膜新生血管膜缩小、液体渗漏减少，在新生血管性年龄相关性黄斑变性、各种病因的脉络膜新生血管膜、糖尿病和静脉阻塞导致的黄斑水肿、早产儿视网膜病变及新生血管性青光眼的治疗中，抗VEGF治疗显示出一定程度的有效性。 抗VEGF类药物作用机制 VEGF分子家族是一类能促血管和淋巴管生成、增加血管通透性的同源二聚体细胞因子。它包括VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D及胎盘生长因子（PIGF）5个成员，其中VEGF-A又因mRNA剪接方式不同其中VEGF-A最具活性，且与血管生成和血管闭锁中的新生血管化和血管渗漏相关。 VEGF受体有VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3三种亚型 由7个免疫球蛋白样结构域串联而成 膜外部分 跨膜部分 膜内部分：具有酪氨酸激酶活性 目前眼科临床使用的各种抗VEGF类药物其靶向为VEGF或VEGF信号通路中的不同环节，通过抑制VEGF与受体结合引发级联反应，从而抑制脉络膜新生血管生长及血管渗漏，同时维持并不同程度改善患者视力。 抗VEGF类药物 Pegaptanib（商品名Macugen）由Eyetech公司研发的小分子干扰RNA类抗VEGF制剂，2004年在美国批准上市，是最早获批用于眼科的抗VEGF药物，由于临床应用不能稳定患者视力，逐渐缩小了其应用范围 倍伐珠单抗Bevacizumab（商品名Avastin）是人源化抗VEGF的IgG单克隆抗体，起抑制VEGF受体活性的作用。倍伐珠单抗是批准用于治疗结肠癌的辅助药物，目前更多的是超说明书用于脉络膜新生血管和血管性疾病引发的黄斑水肿的治疗， 雷珠单抗ranibizumab（商品名Lucentis）由Genentech公司研发的抗VEGF-A单克隆抗体片段。2006在美国上市，2012年获得国家食品药品监督管理局(SFDA)批准在我国正式上市，商品名诺适得。作用在VEGF的抗体片段，能广泛结合VEGF165及其他所有VEGF-A异构体。 VEGF Trap-Eye(商品名Elyea)，Regeneron公司开发的目前最新的抗VEGF药物，于2011年11月18日被美国FDA批准上市。我国正在开展Ⅲ期临床试验。 VEGF Trap-Eye为可溶性重组VEGFR蛋白，由VEGFR-1膜外第二结构域、VEGFR-2膜外第三结构域、人类免疫球蛋白IgG1的Fc段融合而成，能广泛结合VEGF家族成员，比雷珠单抗有更广泛的亲和力、更稳定的药代动力学特征。 抗VEGF类药物临床适应症 一、AMD        抗VEGF类药物的第一类适应证是新生血管生成，如新生血管性AMD，无论是隐匿型还是经典为主型，抗VEGF疗法已上升为一线选择方案，在多中心随机对照的临床研究中显示出比光动力或联合光动力疗法的更佳效果。AMD特殊类型息肉状脉络膜血管病变的临床试验证明光动力联合抗VEGF 疗法优于单纯抗VEGF或单纯光动力治疗，是目前的首选疗法。 二、静脉阻塞       抗VEGF药物的第二类适应证是靶向血管闭锁导致的血管渗漏性疾病，如中央静脉阻塞和分支静脉阻塞。已有研究发现在中央静脉阻塞患者的玻璃体液和视网膜内核层的病理标本中VEGF水平上调，CRUISE研究组应用雷珠单抗注射（1：1：1，0.3 mg组、0.5 mg组及假注射组）观察静脉阻塞患者的治疗效果，6个月后如果3组患者的最佳矫正视力≤20/40或相干光断层扫描显示中央视网膜厚度≥250 ym，则进行再注射；观察至12个月时，患者最佳矫正视力≥15个字母的比例分别为47.0%、50.8%及33. 1%。6个月后的观察期内黄斑水肿复发或持续存在是常见现象，重复注射患者在每一组都占到2/3。而观察期内的患者未安排光凝治疗，尽管可能部分患者为光凝的适应证。联合光凝治疗是否能够缩短治疗周期尚待临床试验证实。        分支静脉阻塞的临床试验同样采用雷珠单抗（1：1：1）进行治疗，分为0.3 mg组，0.5 mg组及假注射组。6个月后3组患者如果最佳矫正视力≤ 20/40或相干光断层扫描显示中央视网膜厚度≥250μm，则允许光凝和再注射。治疗至12个月时，3组最佳矫正视力≥15个字母的患者分别占56.0%、60.3%及43.9%。12个月时黄斑水肿持续存在，黄斑区视网膜厚度250 μm者在0.3 mg组为16. 4 %，0.5 mg组为13.7%，0.5mg组或假注射组为21. 2%，假注药组最终也会有43.9%的患者视力改善，表明也有自然病程的恢复，但注药组的视力改善比较快。抗VEGF药物能够减轻水肿，