中药单体及有效部位研发思路.pptVIP

中药单体及有效部位新药研发的思路、技术要求及有关问题 ? 一、广义中药（传统中药、民族药、民间药）单体的研发 ??(一）天然药物单体（Natural pure compound drug）与一般纯化合物或新化合物不同，是指一类有治疗作用或有益健康的单体，根据单体的重要程度，可分为三类： 1.先导化合物：这是研发新药的主要追求。它本身已可作药用，但有某些不足，如毒副作用稍大、作用强度不够、物理和化学性能欠佳等。但是它通过合成（手性碳 ≤ 2，合成难度中等）、结构修饰与简化形成一类新的疗效更好的药物。先导化合物能治疗重大疾病则更有价值。 2．候选化合物：重要性逊于先导化合物，有成药的可能性，也有通过修饰成药的空间，甚至修饰成新的拥有知识产权物质，如某些黄酮苷是已知化合物，可利用羟基修饰，又如联苯双酯（bifendate）。 （二）??药用单体的研发思路 1．??? 一般思路 （1）建立提取物库，分传统中药库、民族药库、民间药库、无使用背景生物库，有药用背景的药物库机率较大。 （2）筛选：大通量筛选（适用大的研发机构），针对某一疾病建立筛选模型（适用中小企业或课题组）。 （3）筛选模型：酶（如HIV-RT酶、肝、心）、细胞（如肿瘤）、组织（如血管条、子宫条）、小鼠等实验动物。 （4）药理和毒理研究。 （5）申请专利。 （6）申报药物。 ??? 2．创新药物思路 （1）发现先导化合物，认真研究作用机理，组织有活力的专家扩大战果，坚持不懈，不断申请专利保护，我国这方面教训较多。 （2）提升候选化合物至先导化合物和药物也有潜力。 ? 二、广义中药有效部位的研发 ? （一）广义中药有效部位：应根据原料药的使用历史或药效成分组研发有效部位。 1. 总提取物：如人参、大蒜。药用乙醇提取物即可，不必分有效部位。研究认为三七和人参皂苷，不认为非皂苷部位为无效成分，最近新研究结果证明非皂苷部位也有活性。 2. 总提取物简单分离（如大孔树脂，可药用且经处理）即得有效部位，如黄芪提取物去糖。又如水煮醇沉也非完全落后。 ????? 3.? 溶剂划分：常规做法是依次石油醚、乙酸乙酯、 正丁醇提取得到有效部位（经筛选和药理证明）。 ? 4.? 总生物碱：有时可用总碱，有时要控制毒性成分含 量，如附子，去酯二萜生物碱的毒性仅为带酯二萜 生物碱的千分之一，应控制后者含量。 ? 5.?? 经各种柱层析得有效部位。 6. 超临界提取（一般用于脂溶部位）得到有效部位。 * 例1：喜树碱（camptothecine） → 10羟基喜树碱 → Irinotecan → Topotecan camptothecine 喜树碱（camptothecin, CPT, 1）是从我国内地特有的珙桐科旱莲植物喜树（camptotheca acuminata Decne）的皮、果实中提取得到的一类色氨酸-萜烯生物碱类抗癌药物。它对治疗多种恶性肿瘤具有显著疗效。研究表明喜树碱及其衍生物可通过作用于DNA拓扑异构酶I (DNA topoisomerase I) 来抑制DNA复制、转录和有丝分裂。 临床使用中也发现喜树碱的毒副作用较大，易出现呕吐、腹泻、骨髓抑制等副作用。因此寻找毒副作用小、抗癌谱广的喜树碱类似物的研究倍受人们的关注。日本、美国、英国和加拿大等国家投入大量的人力、物力进行喜树碱类似物的研究和开发。人们以喜树碱为原料，通过半合成的方法得到喜树碱类似物已达数百种，并从中筛选出了一系列抗癌活性高、毒副作用低的喜树碱衍生物，成为世界抗肿瘤药物市场上的亮点。 喜树碱类抗癌药物有许多优点，如高效低毒、抗肿瘤谱广、副作用小，安全可靠，与其它抗肿瘤药物无交叉耐药性等。目前已应用于临床和正在进行临床试验的喜树碱类药物主要有10-羟基喜树碱（10-hydroxycamptothecin, HCPT, 2）、拓扑替康（Topotecan, 3）、伊诺替康(Irinotecan, 4)、9-氨基喜树碱(IDEL-132, 5)、Lurtotecan (6)、9-硝基喜树碱(Rubitecan,7)、Silatecans(8)、CKD-602（9）、SN-38(10) 等。 例2：青蒿素（arteannuin） → 二氢青蒿素 →蒿甲醚或蒿酯钠 新过氧化合物：金刚烷过氧化合物（美） 双过氧化合物（日） arteannuin huperzine A 有些先导化合物如石杉碱甲（hupe