脑血管疾病发生和防治的基础研究.docVIP

PAGE PAGE 34 项目名称： 脑血管疾病发生和防治的基础研究 首席科学家： 苏定冯 中国人民解放军第二军医大学 起止年限： 2009.1至2013.8 依托部门： 总后勤部卫生部 上海市科委 一、研究内容 以脑卒中为代表的脑血管疾病发生率高、危害性大。脑卒中的发生具有不可预测性，发生以后有效治疗的时间窗很小(3-6小时)，神经细胞一旦死亡病人的功能恢复非常困难。尽管急性期脑卒中的死亡率显著下降，但脑卒中的发生率是有增无减、越来越高。因此，预防脑卒中的发生是关系国计民生的重大科学问题。本项目要解决的关键科学问题是：(1) 以脑卒中的发生机制为重点研究内容，确立干预脑卒中发生的新靶标。首先要深刻认识脑卒中发生的病理生理学机制和影响其发生的相关因素，找出其中可以作为药物干预的新的靶点，用经典的药物、基因治疗、转基因、基因敲除、RNA干扰等手段，对这些新的靶点进行验证性治疗，最终确定3-5个可用于脑卒中预防的新靶标；(2) 以严格的脑卒中分型诊断和颅内动脉影像学诊断为基础，研究易感基因。通过严格的脑卒中分型诊断，建立脑卒中病人的分型数据库；通过严格的脑血管影像学检查，建立脑血管狭窄病人数据库。对他们的DNA进行SNP分析和其他研究，发现中国人各型脑卒中和高血压伴颅内动脉狭窄的易感基因，找出高效率的预测脑卒中发生的新指标。根据这些指标，探讨对高危人群进行干预的可能性；(3) 以神经血管单元为对象，研究如何改善脑卒中的治疗。在脑卒中神经损伤与保护的研究方面，我们不应把恢复脑血流和保护神经元作为两个独立的治疗目标，而是要把神经血管单元作为一个整体进行研究。发现新的调节因素，作为干预靶点，改善脑卒中的治疗；(4) 探索新技术、新方法和新的活性化合物在脑卒中研究和防治中的应用。随着分子生物学技术的发展，一大批新的技术和方法用于或将要用于临床。但在脑卒中的防治中尚不成熟。此外，脑卒中发生发展的深入的分子机制和信号转导通路尚不清楚。在本项目研究中，我们将首先完善两个技术平台：转基因技术平台和化学生物学平台(小分子探针技术平台)。利用这两个技术平台阐明脑卒中发生发展的深入的分子机制和信号转导通路，验证我们发现的脑卒中预防和治疗的新靶点。并希望给以后的临床应用提供理论基础。 (一) 脑卒中发生新的决定或影响因素研究 鉴于已知的有关因素不足于解释脑卒中的发生，因此研究新的决定或影响因素是当今重要的研究前沿。以血管为基准，我们把这些影响因素分为血管内、血管壁和血管外三个方面来叙述。从血管外(或全身性)因素看，关键的科学问题有：(1)动脉压力感受性反射(ABR)功能。我们以前的工作提示ABR功能低下导致脑卒中易发。那么，ABR功能低下是如何导致脑卒中易发的？尼古丁alpha7受体是否起重要作用？没有高血压存在的情况下，ABR功能低下是否也能导致脑卒中易发？(2)热量限制。我们在以往的研究中发现热量限制可以大幅度地延缓脑卒中的发生。那么，热量限制延缓脑卒中发生的主要机制是什么？Sirtuin是否起决定性作用？有无可能找到热量限制起保护作用的靶分子？由于热量限制在实践中不容易推广，有无可能用相应的靶分子作为药物新靶点，用药物替代限食？(3)炎症反应。全身性的炎症反应与脑卒中的发生有没有确切的关系？抗炎治疗能否作为脑卒中预防的新策略？在脑卒中的发生中最重要的炎症因子是哪一个？(4)脂肪细胞因子。具有调节代谢、胰岛素敏感性、血管功能、炎症免疫等多种功能活性的脂肪细胞因子能否作为脑卒中防治新靶标？能否寻找到有效调节脂肪细胞因子表达/活性的天然活性化合物？其脑卒中的防治疗效和机制如何？从血管因素看，血管重构是脑血管疾病发生的关键。以往对离子通道在脑血管重构中所起作用研究较少。少量的研究也仅仅涉及阳离子通道，对于氯离子通道在其中的作用主要由本项目组成员开展研究，刚刚起步。关键的科学问题有：平滑肌Cl-通道（容积调节性/ClC-3及Ca2+激活Cl-通道）与Ca2+通道（ROC和SOC）是怎样参与脑血管重构的？这些通道在脑卒中发生过程中起什么样的作用？其作用相关的分子机制是什么？如何为防治脑血管重构、进而预防脑卒中从离子通道角度提出新思路及新靶点？从血管内因素看，关键的科学问题有：巨噬细胞吞噬脂质成为泡沫细胞，与T淋巴细胞相互作用，分泌大量炎性因子，产生活动性炎症是不稳定斑块的重要特征。Tim分子对巨噬细胞及T淋巴细胞均有重要调控作用，Tim在巨噬细胞泡沫化、与T淋巴细胞相互作用并介导内皮细胞损伤中发挥什么作用？哪些分子在此过程中起到关键作用？能否针对这些分子进行干预以减轻或消除斑块内炎症？已知多种炎症因子可通过增强斑块纤维帽胶原的分解代谢途径而诱导斑块破裂，但这些因子在胶原代谢中的分子调节机制尚不清楚。能否通过研究炎症因子对各个胶原酶转录的影响以明确炎