氧化异阿朴菲.pdf

第２９卷 第５期 应 用 化 学 Ｖｏｌ．２９Ｉｓｓ．５ ２０１２年５月 　　　　　　　ＣＨＩＮＥＳＥＪＯＵＲＮＡＬＯＦＡＰＰＬＩＥＤＣＨＥＭＩＳＴＲＹ　　　　　　　 Ｍａｙ２０１２ 氧化异阿朴菲褪黑素杂合体的合成、抗 淀粉样 β 蛋白聚集及抗氧化活性  唐　煌 　钟书明　赵丽珍　赵海涛 （药用资源化学与药物分子工程教育部重点实验室，广西师范大学化学化工学院　桂林 ５４１００４） 摘　要　基于多靶向策略设计合成了氧化异阿朴菲褪黑素杂合化合物，测试了它们的抗胆碱酯酶性能及相 应的抑制动力学、抗氧化能力和抑制乙酰胆碱酯酶诱导的 淀粉样蛋白（Ａ）聚集能力。实验结果表明，所合 β β 成的化合物对乙酰胆碱酯酶具有中等强度抑制力，其抑制ＩＣ值在微摩尔浓度水平，属于非竞争性抑制剂；对 ５０ 乙酰胆碱酯酶诱导的Ａ 淀粉样蛋白聚集的抑制率达到７９３％ ～８４７％；抗氧化能力是 ｔｒｏｌｏｘ的１１～１５ β 倍。 关键词　氧化异阿朴菲衍生物，褪黑素，胆碱酯酶，抗氧化，抗Ａ 聚集 β 中图分类号：Ｏ６２６　　　　　文献标识码：Ａ　　　　　文章编号：１００００５１８（２０１２）０５０５１００５ ＤＯＩ：１０．３７２４／ＳＰ．Ｊ．１０９５．２０１２．００２８１ 阿尔茨海默病（Ａｌｚｈｅｉｍｅｒｄｉｓｅａｓｅ，ＡＤ）是由德国神经病理学家阿尔茨海默（ＡｌｏｉｓＡｌｚｈｅｉｍｅｒ）于１９０７ 年首先发现，并以其名字命名的一种表现为包括记忆、定位、判断和推理等全面认知障碍的渐进性神经 变性疾病。近３０年来，大量的遗传学、病理学和生物化学研究表明，Ａ 在ＡＤ病的形成过程中起着关键 β 性的作用。根据淀粉样假说，ＡＤ病人的一个主要病理特征就是Ａ 的产生、聚集和沉淀最后形成淀粉样 β ［１］ 斑。所以，抑制Ａ 的聚集可减缓疾病的进程 。而 淀粉样蛋白（Ａ）的聚集与乙酰胆碱酯酶（ＡＣｈＥ） β β β ［２］ ［３］ 的表达相关联 ；ＡＣｈＥ能结合非淀粉样Ａ ，诱导其形成淀粉样状态导致淀粉样肽的聚集 。研究证 β ［４］ 实，ＡＣｈＥ的外周结合部位（ＰＡＳ）是诱导Ａ 形成的关键部位 。因此，阻断ＡＣｈＥ的ＰＡＳ与非淀粉样 β ［５］ Ａ 的结合可抑制Ａ 的聚集，或许会成为治疗ＡＤ病的新战略方向 。 β β 氧化异阿朴菲类生物碱属于异喹啉类生物碱。这类化合物分子中均有 １个 １氮杂苯并蒽酮 （１ａｚａｂｅｎｚａｎｔｈｒｏｎｅ）结构（如Ｓｃｈｅｍｅ１所示）。我们的前期研究表明，９位取代的氧化异阿朴菲衍生物对 ［６］ ＡＣｈＥ有很强的抑制作用，其抑制ＩＣ值在纳摩尔浓度水