环孢素与他克莫司的对比.ppt

两者肾毒性发生机制 血管损伤（内皮细胞损伤）——血栓性微血管病 血管收缩（入球小动脉收缩为主） 系统性高血压 肾内血管收缩 肾小球低灌注、低滤过，下降 慢性肾间质纤维化 与增加β表达有关。 急性肾毒性 定义 肾小球滤过率、肾血流量可逆性降低，呈剂量依赖性 原因 强效收缩入球小动脉 激活交感神经系统和肾素血管紧张素系统(） 临床特征 开始治疗后早起出现 一过性血清肌酐升高 高血压 减低剂量或停药后迅速恢复正常 由下列因素介导 内皮素活性增强 血管紧张素水平升高 内皮合成、分泌的减少 ( ) ( ): 慢性肾毒性 血流动力学改变导致结构改变 非剂量依赖性 不可逆 可以导致肾功能异常和 由下列细胞因子介导 转化生长因子(?) 血小板生长因子() 成纤维细胞生长因子() 肿瘤坏死因子α(α) ( ) ( ): 环孢素与他克莫司的区别 药学部临床药学 内容提要 药理学 药代动力学 不良反应（肾毒性） 血药浓度监测 药理作用 环孢素 （ ，） 他克莫司（） 环孢菌素是从土壤中分离出来的真菌(多孢木霉菌)分泌的个氨基酸组成的环形肽。 他克莫司是从链霉菌属(筑波链霉菌)分离出来的一种大环内酯类免疫抑制剂。 环孢素和他克莫司属钙调磷酸酶(，)抑制剂。 环孢素作用机制 环孢素选择性、可逆性抑制介导的淋巴细胞增殖,主要作用在免疫反应的诱导期，即抗原识别和克隆增殖阶段，对细胞免疫和胸腺依赖性抗原的体液免疫有较高的选择性抑制作用。 抗原提呈细胞 辅助细胞 供体 IL-2 辅助细胞 T辅助细胞 CD8 受体 受体 受体 IL-4,5,6 CD4 CD8 细胞 B 细胞 CD4 CD8 B 细胞 补体激活 肾 脏 免疫反应的激活和扩增 细胞免疫 体液免疫 IL-2 1)环孢素抑制辅助T淋巴细胞产生和释放IL-2 2)环孢素抑制细胞毒性T细胞增殖 3)环孢素抑制辅助T淋巴细胞/细胞毒性T细胞 表面IL-2受体的表达，从而抑制两种T淋巴细胞活性 . . . . : , . : . 他克莫司的免疫作用机制 细胞受体 细胞外 细胞内 细胞 细胞核 离子通道 信号 基因 脱磷酸作用 他克莫司免疫作用机制： 复合物通过抑 制钙调蛋白依赖的蛋白磷酸酶 抑制活化细胞核因子() 活性，从而降低的转录水平， 抑制细胞活化而发挥免疫抑制作用 ; ; 能抑制细胞（抑制 、） 免疫抑制作用： 抑制强度 ＋ ＋＋ 抑制作用 ＋＋＋ ＋＋＋ 对的作用 ＋＋＋ ＋＋＋ 对的作用 ＋ ＋＋＋ 对的作用 ＋＋ 对?的作用: 提高? ＋ 抑制?受体 ＋ 免疫增强作用 *活化非依赖性细胞的活性; *提高细胞的功能,使抗体产生增加; *增加 细胞和细胞的活性。 在急性排异反应中的作用 *急性排异肾组织中表达增加。 *给予外源性可以加重移植物排异反应，而用抗体 则能明显延长移植物的存活时间。 在狼疮性肾炎中的作用 *患者外周血分泌细胞数明显较正常人多; *活动时，血清中水平明显增高; *动物实验发现给予外源性能诱发; *小鼠给予抗抗体能预防的发生。 β在肾脏纤维化中的作用 *β增加细胞外基质蛋白合成，减少其正常降解。 基底膜成分（Ⅳ型胶原、硫酸肝素） 间质基质成分（ⅠⅢ型胶原、纤连蛋白） *β促进积聚通过激活基质降解抑制酶(、) 抑制基质降解酶的活性（、）。 *β抑制上皮细胞、内皮细胞生长。 对肾小球系膜细胞、成纤维细胞，β具有双重作用， 高浓度是抑制细胞增殖，低浓度时促进细胞增生。 *β诱导肾小管上皮细胞转分化为可以产生大量的肌 成纤维细胞。 他克莫斯 *能更有效地抑制的产生。 *刺激β的产生抑制β的产生。 *免疫抑制作用是的倍。 循证医学证据 他克莫司抗优于 纳入研究的质量等级均较高 药物代谢动力学 药代动力学—吸收 脂溶性，经胃肠道吸收；空腹时吸收速率和程度最大，高脂饮食降低其生物利用度，但胆汁不会影响其吸收； 用药小时血药浓度达峰值。 生物利用度：儿童； 成人；平均口服生物利用度 服用方法：宜空腹或至少进食前小时或进食后小时服用达到最大吸收。 他