洛伐他汀结晶过程研究(1)-化学工程专业毕业论文.docxVIP

捅 捅 要 洛伐他汀(Lovastatin，又名美降脂)是第一个上市应用的他汀类降血脂药物， 对原发性高胆固醇血症十分有效，同时它还是生产辛伐他汀的关键原料。由于发 酵、提取等前生产过程的影响，工业生产最终采用多次结晶的方法以得到洛伐他 汀纯品，结晶是洛伐他汀生产的关键步骤。目前生产洛伐他汀的先进技术被美国 和欧洲等国家垄断，国内的产品有着不小的差距，因而在国际市场的竞争中处于 不利的地位，因此本文对洛伐他汀结晶过程进行了系统的研究。 对洛伐他汀结晶形态学进行了研究，采用x．射线粉末衍射技术收集晶体的 衍射数据；培养单晶，利用X一射线单晶衍射的方法获得单晶数据；并根掘所测 的单晶结构信息，利用Cerius2软件，应用BFDH与AE模型对洛伐他汀晶习进 行预测，两种模型得到的结果一致，并同实际晶习较为接近。 利用激光测示技术，测定了在不同温度下，洛伐他汀在甲醇、乙醇、异丙醇、 乙酸乙酯、乙酸丁酯、丙酮和不同比例的丙酮水混合溶剂体系中的溶解度。还利 用激光法，测定了不同温度下洛伐他汀在乙醇、丙酮和不同比例丙酮水体系中的 超溶解度，进而获得了洛伐他汀在上述体系中的介稳区数据，并研究了降温速率 和溶剂组成对介稳区宽度的影响。实验测定了洛伐他汀在丙酮溶剂中结晶的诱导 期，计算得到283．15K时洛伐他汀在丙酮中的固液界面张力。用差示扫描量热仪 (DSC)测定了洛伐他汀的熔点和熔化焓。结晶热力学研究为结晶工艺的设计和 优化提供了基础数据。 结晶动力学是结晶操作和结晶器设计放大的基础。采用间歇动态法对洛伐他 汀结晶动力学进行了测定。依据粒数平衡方程，先后确定了晶体成长速率和生长 模式；根据质量衡算原理和粒数衡算方程，考虑粒度无关和粒度相关生长，建立 了洛伐他汀结晶动力学模型，并对该模型的参数进行了分析。采用原子力显微镜 (AFM)对洛伐他汀晶体表面进行测定，并初步判断其生长方式为连续生长。 采用高效液相色谱一质谱联用仪对洛伐他汀粗品进行了分析测定。在上述研 究的基础上对洛伐他汀工艺进行了研究，结果表明采用冷却结晶的方法并对各种 操作条件进行合理控制，能提取出纯度较高的洛伐他汀。研究了各种结晶条件对 结晶过程的影响，得到了较优的结晶工艺。为进一步深入研究和工业生产提供了 一定的依据。 关键词：洛伐他汀冷却结晶结晶熟力学结晶动力学 介稳区 ABSTRACTAs ABSTRACT As the first commercial product of the HMG-CoA reductase inhibitors(statins)． Lovastatin is widely used for cholesterol lowering．Meanwhile it is also the key material in the manufacture of simvastatin．In Industry,purification of Lovastatin was achieved by several times of recrystallization．The crystallization is one of the most important and costly operation unit in the whole process of lovastatin manufacture， and the domestic productS are incapable of competing with overseas products in international market．Hence，the systematic study on the crystallization process of Lovastatin Was carried 0ut． The powder diffraction profile for Lovastatin crystal was collected by X—ray diffraction technique．Also the single crystal of lovastatin Was cultured and used to determine the CIF data．Using the Cerius2 software，the theoretical crystal habit of lovastatin Was predicted by BFDH and AE model respectively．The result of AE model resembles the observed morphology． Crystallization thermodynamics is