抗禽流感药物的计算机辅助设计研究-分析化学专业毕业论文.docxVIP

摘要摘要 摘要 摘要 近年来，日益猖獗的禽流感在世界各地频繁爆发流行，在全球范围内造成 了巨大的经济损失，而且还严重威胁了人类的健康和生命安全，甚至出现了人 因感染禽流感病毒而死亡的病例。我国的禽流感疫情也不容乐观，部分省份发 现了禽流感疫点，已发现有一些家畜、野禽及人感染患病致死。严峻的疫情已 引起世界的广泛关注，禽流感的防治对策己成为研究的热点。 分子生物学研究表明，在流感病毒的传染复制过程中，一系列的编码蛋白 如M2离子通道、神经氨酸酶、血细胞凝集素以及RNA聚合酶等起着举足轻重 的作用。由于流感病毒的抗原变异能力强，加之个体免疫力的不同，目前使用的流 感疫苗对流感疾病的预防和保护率并不高，抗禽流感药物就成为了决定性的、 关键的预防和治疗方法。针对流感病毒各个编码蛋白，各类的抗流感药物已经 被研制出来并运用于临床，但由于病毒的高变异性，往往已有的流感药物对新 出现的毒株效力极低，这就要求研制出高效的新型药物，以计算机辅助药物设 计为基础的分子模拟方法就成为揭示药物作用本质和挖掘有用信息的重要研究 手段。 分子对接(Docking)和定量构效关系(QSAR)作为重要的计算机辅助药物设计 手段，已广泛应用于药物的筛选和设计开发。分子对接(Docking)是基于结构的 药物设计的方法技术，既可以进行受体一配体间的分子对接，进而分析作用能 量、分子间氢键分布、反应自由能等，又可以结合分子生物学实验确定的受体 结合靶点进行对接过程中的动态模拟。定量构效关系(QSAR)是一种借助分子的 理化性质参数或结构参数，以数学和统计学手段定量研究有机小分子与生物大 分子相互作用、有机小分子在生物体内吸收、分布、代谢、排泄等生理相关性 质的方法。 本文紧密结合全球抗击禽流感病毒药物研究的新成果，以分子生物学为基 础，分子模拟为手段，选取禽流感病毒的主要蛋白质为常见的药物靶点，利用 计算机辅助药物设计方法，系统研究了抗禽流感药物与禽流感病毒蛋白的相互 作用，证实了一系列重要的作用位点，并模拟了病毒突变造成的影响，建立了 部分药物与结构的关系，特别是对于抑制血细胞凝集素前体HA0裂解酶和对 HIV-1蛋白酶抑制剂在禽流感RNA聚合酶抑制中潜在作用的分析研究，揭示了 摘要药物遏制禽流感的所有重要环节，以流感病毒的复制过程为主线，系统全面地 摘要 药物遏制禽流感的所有重要环节，以流感病毒的复制过程为主线，系统全面地 研究了抗禽流感药物。 本文针对禽流感病毒传染过程重要的编码蛋白，从中选取了具有重要意义 的四个靶点，利用分子对接方法、定量构效关系等计算机辅助药物设计手段， 对抗流感药物进行了完整的研究。首先对M2离子通道阻滞剂、神经氨酸酶抑制 剂的作用机理做出合理解释，在分子水平上揭示了药物与病毒蛋白的相互作用； 对于病毒重要糖蛋白神经氨酸酶突变引起的抗药性，利用分子对接方法比较了 抑制剂与突变位点的相互作用，并将Docking结果中的神经氨酸酶活性位点和抑 制剂的相对距离作为QSAR研究的变量，取得较满意的结果，同时证实了 Docking、QSAR结合研究的可行性。对于研究较少的流感病毒靶点如血细胞凝 集素，在利用分子对接方法研究常见的HA2融合肽抑制剂同时，尝试利用新策 略即通过抑制血细胞凝集素前体HA0的活性来达到控制禽流感病毒复制感染的 目的，其可行性已初步得到证实；最后通过比较SARS冠状病毒3CLp”和禽流 感RNA聚合酶亚体PA的序列相似性，利用同源模建和分子对接方法揭示了已 有药物HIV-1蛋白酶抑制剂在治疗禽流感方面的潜力，有望对新型药物研制起 到重要的促进作用。 关键词：禽流感，计算机辅助药物设计，分子对接，定量构效关系，M2离子通 道，神经氨酸酶，血细胞凝集素，RNA聚合酶 lI AbstractABSTRACT Abstract ABSTRACT In recent years,Avian Influenza which breaks out all over the world not only causes enormous economic loss and also threatens the health and lire of humankind， even that the phenomena that some people died of avian influenza has appeared．In China,the instance of avian influenza becomes also serious；the CasC of AⅣWas found in SOme provinces and some birds，animals even some people Was dead because