暨南大学药剂学课件第十二章 药物制剂的稳定性1.ppt

第十二章 药物制剂的稳定性 概述、化学动力学基础、化学降解途径、降解影响因素及稳定化方法、固体药物制剂的稳定性、稳定性试验方法 学习要求 1. 掌握药物制剂稳定性研究的意义、任务及有关化学动力学基本概念，药物制剂稳定性的内容；制剂中药物的化学降解途径及易发生这些化学降解反应的药物类型；影响药物制剂降解的因素及稳定化方法；药物稳定性试验的目的、试验方法及其适用范围。 2. 熟悉固体药物制剂稳定性的特点；药物稳定性试验的基本要求；各种稳定性试验方法的常用试验条件及经典恒温法。 学习要求 3. 了解固体剂型的化学降解动力学；固体制剂稳定性实验的特殊要求和特殊方法；稳定性重点考查项目及有效期统计分析；新药开发过程中药物系统稳定性研究的内容。 第一节 概述 一、研究药物制剂稳定性的意义 1. 药物制剂的基本要求：安全、有效、稳定 2. 稳定性研究的意义： ① 稳定是病人用药安全、疗效可靠的基本保障。 ②保证药物制剂质量恒定。 ③保证包装后的药品在其有效期内稳定。 ④ 避免给制药企业造成巨大的经济损失。 二、稳定性研究范围 化学稳定性 物理稳定性 生物学稳定性 第二节 化学动力学概述 dC/dt—C的关系 反应级数n用来阐明反应物浓度对反应速度影响的大小。 多数药物及其制剂可按零级、一级、伪一级反应处理。 1. 零级反应: 反应速率与反应物的浓度无关，为一常数。 k0—零级反应速度常数，单位：[浓度]·[时间]-1 有效期（t0.9)：室温下（25oC)药物降解10％所需的时间。 半衰期(t1/2)：药物降解一半所需的时间。 2. 一级反应：反应速率与反应物浓度的一次方成正比。 k：一级反应速率常数，单位：[时间]-1 伪一级反应：由于其他与反应速率有关的反应物浓度保持恒定或浓度远远大于某一反应物浓度，而使反应速率只与某一反应物浓度成正比的一级反应。 3. 其他：二级反应、三级反应、连续反应、平行反应等等。 第三节 制剂中药物化学降解途径 一、水解（hydrolysis） （一）酯类 R—C—OR′+H2O→酸+醇 盐酸普鲁卡因+H2O→对氨基苯甲酸+二乙氨基乙醇 普鲁本辛、硫酸阿托品、盐酸可卡因、盐酸丁卡因、氢溴酸后马托品、硝酸毛果芸香碱、华法林钠 （二）酰胺类 R—C—NHR′+H2O→酸+胺 1. 氯霉素 受pH、热、光等影响，反应复杂。 氯霉素滴眼液：pH、灭菌方法均影响其稳定性。 2. 青霉素和头孢菌素等 β-内酰胺环 易受酸碱催化水解开环失效 氨苄西林→α-氨苄青霉酰胺酸 头孢唑啉钠 3. 巴比妥类 在碱性溶液中易水解 利多卡因不易水解 （三）其他药物 阿糖胞苷→阿糖脲苷 ↓ 嘧啶环破裂 维生素B、安定、碘苷 二、氧化（Oxidization） （一）氧化机制 自氧化：即在大气中氧的影响下缓慢的氧化过程。 含C=C的药物的氧化为典型的游离基链式反应。 自氧化反应常为游离基的链式反应，一般分三步进行。 第一步：诱导阶段 RH R·+H· 第二步：传播阶段 R·+O2 ROO· R·+RH ROOH+R· 第三步：链终止阶段 R·+X R·+ R· ROO·+ ROO· ROO·+ R· （二）易发生氧化的药物 1. 酚类药物：肾上腺素、左旋多巴、吗啡、去水吗啡、水杨酸钠等 2. 烯醇类药物：维生素C 3. 其它类： 芳胺类—磺胺嘧啶钠 吡唑酮类—氨基比林、安乃近 噻嗪类—盐酸氯丙嗪、盐酸异丙嗪 易氧化药物应特别注意光、氧、金属离子的影响 三、其它反应 外消旋化 光学异构化 （一）异构化 几何异构化 光学异构：肾上腺素、左旋莨菪碱、四环素、毛果芸香碱、麦角新碱 几何异构：顺反异构—Vit A （二）聚合 两个或多个分子结合在一起形成复杂分子的过程。 氨苄西林浓水溶液、甲醛、塞替哌 （三）脱羧 对氨基水杨酸钠、普鲁卡因、碳酸氢钠注射液 第四节 影响药物制剂降解的因素及稳定化方法 一、处方因素 二、外界因素 三、药物制剂稳定化的其他方法 一、处方因素 （一）pH值的影响 1. pH值对水解反应速率的影响 k=k