南华大学药学与生物科学学院药物化学课件第九章 化学治疗药.ppt

* 以芴环取代喹啉环,研制出苯芴醇(Benflumetol) 为我国自创药 P342 1971年我国从植物黄花蒿中得到青蒿素。1983年 全合成，开辟了不含氮的新型抗疟药结构 研究奎宁体内代谢,喹啉环2位易被氧化，活性降低 引入性质稳定的-CF3,并简化C-4位喹核碱环 开发了甲氟喹(Mefloquine),WTO认为是安全, 低毒,活性高的新抗疟药 P342 * (四)奎宁 2.性质：1)遇光变色 2)含*C，3、4、8、9；有光学活性， 左旋体活性强 3)碱性：二元碱,喹核碱的碱性＞喹啉的 临床用硫酸盐 SP3杂化 SP2杂化 喹啉环 喹核碱 1.结构 * 3.C9-OH与氯甲酸乙酯（ClCOOC2H5）成奎宁碳酸乙酯 消除奎宁苦味,是前药,称无味奎宁,适合儿童 4.奎宁与四环素成复合制剂,治疗疟疾，效果好 5. 从金鸡纳树皮得到四种光学异构体: P341 奎宁 奎尼丁 辛可尼丁 辛可宁 (3R,4S,8S,9R)（3R,4S,8R,9S ）（3R,4S,8S,9R) （3R,4S,8R,9S) * 奎宁 奎尼丁 辛可尼丁 辛可宁 (3R,4S,8S,9R)（3R,4S,8R,9S ）（3R:4S:8S:9R) （3R:4S:8R:9S) * 结构 三个碱性中心，a、b、c。碱性：a＞c＞b 临床用H3PO4 对三日疟原虫效果好 (五)磷酸氯喹 化学名: N4-(7-氯-4-喹啉基)-N1,N1-二乙基-1,4-戊二胺二磷酸盐 * 开发：青蒿素(Artemisinin)是我国科学家1971年发现 来源：从菊科植物黄花蒿中分离提取得到 结构：具有过氧键的倍半萜内酯新型结构的抗疟药 作用：对疟原虫有高度的杀灭作用 对抗氯喹株恶性疟原虫引起的感染同具高效 是目前治疗各种抗疟药中起效最快的一种 缺点：口服活性低、溶解度小、复发率高、半衰期短 （六）青蒿素类抗疟药物 1.青蒿素结构 O * 青蒿素结构改造 Artemisinin Dihydroartemisinin Artemether C10=O还原成-OH:二氢青蒿素，活性增加 C10-OH成醚:-OCH3,蒿甲醚 -OC2H5 ,蒿乙醚.活性增加 C10-OH成酯:和丁二酸成青蒿琥珀酯,钠盐粉针,为前药 * 双氢青蒿素经醚化后可得蒿甲醚(Artemether)、蒿乙醚(Arteether)，其构型均为β-构型。Artemether与Artemisinin的抗疟作用方式相似，与氯喹几乎无交叉耐药性。蒿乙醚对耐氯喹原虫株的作用比Artemisinin高。为解决Artemisinin水溶性低的缺点，将Dihydroartemisinin进行酯化后得Artemisinin的琥珀酸酯称为青蒿琥酯(Artesunat)，为β-构型，作用强度与Chloroquine相当，但起效快，其钠盐水溶液不稳定，可制成粉针临用时配制成水溶液用于静脉注射。作用强度与Chloroquine相当，但起效快，适用于抢救脑疟和危重昏迷的疟疾病人。双氢青蒿素的醚、酯和羧酸衍生物都具有抗疟活性 * 青蒿素构效关系 ★内过氧化结构的存在是必需基团,脱氧青蒿素(双 氧桥被还原为单氧) 完全丧失抗疟活性 ★内过氧桥-缩酮-乙缩醛-内酯的结构是必须基团 ★引入亲水性基团，抗疟活性减小 ★10位羰基不是必须基团,可被还原为羟基等 ★9位取代基及其立体构型对活性有影响 含过氧桥的新型倍半萜内酯结构 * * 利巴韦林 Ribavirin 化学名： ★1-b-D-呋喃核糖基-1H- 1,2,4-三氮唑-3-羧酰胺 ★ 1-b-D-ribofuranosyl-1H- 1,2,4-triazole-3-carboxamide ★又称为三氮唑核苷 ★病毒唑（Virazole） * 1972年发现其有抗菌活性外,在体外有一定抗病毒活性 但抗病毒活性小,抗病毒谱很窄 结构改造合成一系列b-D-呋喃核糖的咪唑和1,2,4-三氮唑核苷 的衍生物 体外动物实验表明:Ribavirin对呼吸道合疱病毒、流感病毒、 甲肝病毒、腺病毒等多种RNA和DNA病毒均有明显抑制作 用，是一种效果良好的广谱抗病毒药物 * Ribavirin进入被病毒感染的细胞后迅速被磷酸化， 其产物作为病毒合成酶的竞争性抑制剂，抑制肌苷 单磷酸脱氢酶、DNA多聚酶、流感病毒RNA聚合酶 和m