基因药物基因治疗.pptVIP

第五十章 基因药物与基因治疗 一、基因治疗的概念及条件 基因治疗：将有正常功能的基因或其他基因直接或间接的导入患者体内，取代患者原来不存在或表达很低的基因，以达到防治疾病的目的。 基因治疗须具备的条件 （1）成熟的DNA克隆技术，即克隆目的基因片段，并进行DNA重组和构建带有靶基因的元件 （2）有效的基因转移手段，即将靶基因转移至患者体内，并使其能高效表达 二、基因治疗的分类、方式与途径 （一）基因治疗的分类： 1）生殖细胞基因治疗 2）体细胞基因治疗 （二）基因治疗的方式 （1）矫正性基因治疗 a)基因置换 b)基因矫正 c)基因增强 （2）调控性基因治疗 （三）基因治疗的途径 （1）ex vivo法，称在体转移，就是选择患者体内的靶细胞在体外进行基因修饰和培养，筛选出游目的基因转入表达的细胞，再会输患者体内。 （2）in vivo法，称为活体直接转移，即通过在体将目的基因直接转入靶细胞、组织，使其在体内表达。 三、基因转移的技术 基因转移需要借助于载体，因此，应用于基因治疗的基因载体主要有： 1）病毒载体 2）非病毒载体 四、基因治疗的靶向调控 基因治疗的有效性和安全性的一个重要方面就是导入基因体内表达的调控。基因治疗的靶向问题，是指外源基因能否在体内被准确、有效地导入特定的细胞组织并在其中有效表达。 （一）目的基因表达空间的定位 目的基因表达空间的定位是指使目的基因表达于特定组织、洗标，以减少对正常组织、洗标的毒性作用，主要有靶向载体和靶向转录两条途径。 1）靶向载体：在细胞水平实现基因转移的靶向性。 2）靶向转录：在遗传水平上实现基因的定位表达。 （二）目的基因表达时序的调控 采用的方法： 1）被内源或外源因素有道活化的启动子来指导目的基因的表达 2）利用基因开关来激活或关闭目的基因的表达 （三）目的基因表达水平的调控 基因选择性表达水平主要通过以VP16为基础的转录激活系统来放大组织特异性启动子的作用，是以组织特异性启动子只带一个嵌合转录因子的表达，它与启动子上相应的DNA结合位点结合，通过VP16激活启动子进行目的基因的转录。 五靶向治疗（targeted therapy） 靶向治疗，是在细胞分子水平上，针对已经明确的致癌位点来设计相应的治疗药物，药物进入体内会特异地选择致癌位点来相结合发生作用，使肿瘤细胞特异性死亡，而不会波及肿瘤周围的正常组织细胞，所以分子靶向治疗又被称为“生物导弹”。 靶向药物的治疗方法称为“靶向治疗”（targeted therapy）。靶向药物是针对肿瘤基因开发的，它能够识别肿瘤细胞上由肿瘤细胞特有的基因所决定的特征性位点，通过与之结合，阻断肿瘤细胞内控制细胞生长、增殖的信号传导通路，从而杀灭肿瘤细胞、阻止其增殖。 （一）靶向药物可以分为以下2类： 1. 小分子药物：通常是信号传导抑制剂，它能够特异性地阻断肿瘤生长、增殖过程中所必需的信号传导通路，从而达到治疗的目的。 2. 单克隆抗体：通过抗原抗体的特异性结合来识别肿瘤细胞的。 基因药物随着基因工程技术的发展而发展，大致经历了3个阶段： 1.细菌基因工程 2 .是细胞基因工程 3.转基因动物 （二）技术进展 针对肿瘤在器官组织、分子水平的靶点不同，可以使用不同的靶向治疗技术进行靶点治疗。局部的病灶靶点可以用局部靶向消融治疗、靶向放射治疗、放射性粒子植入靶向内照射治疗、高能聚焦超声治疗、血管内介入治疗和局部药物注射治疗。 （1）器官水平实体瘤靶向治疗技术进展 1. 氩氦超导手术治疗系统（又称氩氦刀） 2． 射频消融（RFA）和微波消融(MWA) 3. 间质内激光治疗(ILT)和光动力 4. 高强度聚焦超声(HIFU) 5. 精确靶向外放射治疗技术 6.影像引导放射治疗(IGRT)技术 7. 放射性粒子植入间质内照射治疗 8. 血管内介入治疗和局部药物注射治疗 (2)分子靶向药物治疗技术进展 1. 具有靶向性的表皮生长因子受体(EGFR)阻断剂，如吉非替尼(易瑞沙)；埃罗替尼 2. 针对某些特定细胞标志物的单克隆抗体，如西妥昔单抗；抗HER-2的单抗，如赫赛汀 3. 抗肿瘤血管生成已研制的药物 六基因治疗的应用 1）遗传性疾病的基因治疗 2）恶性肿瘤的基因治疗 3）感染性疾病的基因治疗 4）抗病毒的基因治疗 5）血液病的基因治疗 七基因治疗存在的问题 1.人体基因治疗试验的危险性