结核病发病机制医学培训课件.ppt

MTB Pathogenesis Evolution: MTB Clinical Bacteriology Immunology, Pathogenesis, Virulence Host Genetics and Susceptibility 结核病发生机制 保护性免疫的机制 保护性反应主要是Th1型的细胞因子模式 通过基因敲除或特异性单克隆抗体操纵系统证实 缺乏IFN-γ或IL-12受体的儿童对MTB易感 TNF-α抗MTB的免疫作用 TNF-α引发被IFN-γ激活的细胞产生NO，事实上，诱导性一氧化氮酶（iNOS）表达对小鼠控制感染是必须的 结核病发生机制 免疫病理机制 研究证实晚期肺结核病人体内Th2细胞因子，尤其IL-4的表达增加 结核病人有几种IL-4依赖性损伤：包括高水平IgE抗结核抗体、抗心磷脂抗体、树突状细胞内高表达DC-SIGN；IL-4的高表达与血清IgE、可溶性CD-30和空洞扩大的关系十分密切 疾病的后期IL-4的出现有直接致病作用，对保护性Th1反应起负调节作用 结核病发生机制 免疫病理机制 H37Rv实验感染的Balb/c鼠肺模型 早期阶段Th1型细胞因子为主，再加上活化的巨噬细胞产生TNF-α，表达iNOS，导致部分抵抗 晚期的特点是表达INF-γ、IL-2、TNF-α和iNOS的细胞数量大量减少，进展为肺炎，广泛间质纤维化，高细菌计数和非常高水平的IL-4和TGF-β 结核病发病机制 A)感染早期（2周）肉芽肿病变中，检测到大量IFN-γ；B）同期很少检测到IL-4阳性细胞；C）感染晚期（4月后），IFN-γ细胞明显减少；D)大量IL-4阳性细胞。 因此早期占主导地位的是Th1细胞，晚期为Th1/Th2混合型 结核病发病机制 A)感染早期可见大量溶酶体和少量细菌；B）巨噬细胞内TNF-α染色；C）感染晚期可见泡沫巨噬细胞和细胞内细菌，有TGF-α染色阳性。 因此激活巨噬细胞产生炎性因子TNF-α有助于感染控制，严重感染导致的巨噬细胞空泡化产生的抗炎性因子，如TGF-β,促使细菌生长 结核病发生机制 Th1型保护性反应的负调节因子 抗原载量增加：低剂量的抗原或早期低细菌载量引起Th1反应；相反高的抗原载量或晚期高的细菌载量，诱导产生Th2反应 CD4+/Th1细胞选择性凋亡：泡沫巨噬细胞能通过Fas/FasL机制部分诱导Th1细胞凋亡。在结核病后期泡沫巨噬细胞为主要细胞，是结核分枝杆菌存活的港湾，同时也利于细菌繁殖的免疫抑制因子产生的源泉 前列腺素：尤其PEG-2对T细胞介导的免疫有抑制作用，感染早期肺部PGE-2低，疾病后期浓度提高4倍 肾上腺类固醇激素：参与造成了MTB感染中Th1的功能紊乱 结核病发病机制 左：感染早期肺巨噬细胞能有效吞噬细菌，也能分泌前炎性因子如TNF-α和IL-1，递呈细菌抗原，激活Th1细胞产生IL-12。 右：疾病进展期，Th2细胞出现并使Th1细胞活性降低，并过量产生抗炎性 或免疫抑制的分子如皮质醇、PGE-2和TGF-β，灭活巨噬细胞，使得细菌生长和发生致死性的组织损害 MTB Pathogenesis Evolution: MTB Clinical Bacteriology Immunology, Pathogenesis, Virulence Host Genetics and Susceptibility 结核病发生机制 结核病易感性：病原微生物的重要性 MTB基因变异在感染发生中有重要意义 MTB基因多态性与最近的流行病学资料显示不同菌株的MTB在毒力和传播力方面差异巨大，如临床分离株HN878有超强毒性，感染小鼠不产生Th1反应 北京基因株感染小鼠与H37Rv感染小鼠相比有较高的死亡率、菌量高和低保护因子产生 BCG抗不同MTB的效果不同，对毒力强的北京基因株9501000最弱 MTB Pathogenesis Evolution: MTB Clinical Bacteriology Immunology, Pathogenesis, Virulence Host Genetics and Susceptibility 宿主易感性研究 确认人类易感性遗传因子的困难性 早期的家族和孪生子研究：外显率仅31.4% 种族差异研究：结核病的流行周期为300年，研究周期过长很难得到可靠结论。结果是相比人种的差异社会学因素更为重要 宿主易感性研究 结核病死亡率在1838年-1970年之间的降低趋势，其中大多数降低发生在特殊的治疗和预防接种使用之前 宿主易感性研究 对增加结核病易感性基因突变和多态性研究 普遍免疫缺陷患者的结核病易感性 现在已经发现100种不同类型的免疫缺陷与病毒、细菌、真菌和原生动物的感染有关