IL-17的免疫调节作用.pptVIP

IL-17的免疫调节作用及相关临床病症 10级七年临床4班 1001146 刘泽阳 2012-12 白细胞介素（IL）-17的概念 Th17细胞亚群的分化调节 IL-17家族及分化调节作用 IL-17的相关临床病症 类风湿关节炎(RA) 腰椎间盘退变 溃疡性结肠炎(UC) 白细胞介素（IL）-17的概念 白细胞介素（IL）-17是近年来发现的一种促炎症性细胞因子，是一种含有155个氨基酸的糖蛋白。 通过与受体的特异性结合发挥生物学作用，与炎症发展、免疫应答、免疫排斥等多种生物学活性有关。 人类白细胞介素17（hIL-17）是一种炎症前因子，其家族成员在自身免疫性疾病、移植排斥反应及炎症中起着重要作用。 主要由Th17细胞分泌 IL-17普遍存在于Th17细胞、γδT细胞、CD8+记忆性T细胞、嗜酸性粒细胞、中性粒细胞、单核细胞中,但是主要来源于Th17细胞群。 Th17细胞亚群的分化调节 由天然CD4+T细胞分化而来。 抗原呈递细胞（如DC）位于初始CD4+T细胞分化途径上游： 炎症刺激环境+DC+Treg→Th17 抗原刺激信号+DC产生的IL-12→Th1 抗原刺激信号+DC产生的IL-4→Th2 Th-17细胞与CD4+CD25+Treg（调节性T细胞）的分化相互抑制和排斥 Th-17与CD4+CD25+Treg IL-6和转化生长因子β（TGF-β）是Th17和CD4+CD25+Treg细胞分化的关键因子。 机体免疫系统未被激活时，TGF-β有利于Treg的形成，成为抗炎症调节性T细胞，抑制炎症形成，并组织自身免疫性疾病的发生。 感染发生后，天然免疫系统产生的IL-6抑制了Treg的生成，在TGF-β协同作用下促进了Th-17的生成。 Th17与Treg可以相互转化，形成免疫网络。IL-6、IL-23水平升高时，Treg自我分化为Th-17，IL-17分泌释放增强，炎症反应持续存在和加重。在集体炎症反应中，当Th17增加时常提示Treg减少。 IL-6和TGF-β的作用机制 TGF-β通过细胞膜上的TGF-βRⅠ/TGF-βRⅡ活化下游分子SMAD2/3/4,并导致初始CD4+T细胞转录因子Foxp3+和RORγt上调,因此TGF-β能同时启动Th17细胞和CD4+CD25+Treg的分化。 IL-6通过细胞膜上受体gp130/IL-6Ra活化下游分子TAT3、STAT1,在TGF-β协同作用下, STAT-3可上调RORγt表达及抑制Foxp3的表达,诱导初始CD4+T细胞分化为Th17,促进IL-17的表达和分泌,同时抑制初始CD4+T细胞CD4+CD25+Treg细胞的分化。 Th-17受到细胞因子的调节 Th17发育成熟后,细胞的稳态、增殖及IL-17的释放主要由IL-17、IL-23及IL-21调节。 IL-23：由DC及其他抗原呈递细胞分泌的细胞因子IL-23可以激活JAK-STAT信号途径,引起JAK2、Tyk2的磷酸化,从而促进STAT3磷酸化，激活STAT3而促进IL-17的分泌。 另外，IL-23不像其他T细胞存活因子(如IL-7)一样持续产生,因此,Th17细胞的长期存活依赖慢性炎症。 IL-21 ：Th17细胞分泌的IL-21通过自分泌环路,促进STAT-3和RORγt表达,促进Th17细胞的增殖,是Th17细胞生物学效应放大的主要机制。 综上所述，TGF-β和IL-6首先启动Th17分化,随后Th17自分泌产生IL-21扩大分化规模增加Th17细胞数量,IL-23则在分化后期维持Th17稳定分化成熟起着重要作用。 IL-17家族及分化调节作用 IL-17家族成员主要有6个。 分别是IL-17A(IL-17) IL-17B IL-17C IL-17D(IL-27) IL-17E(IL-25) IL-17F IL-17A：为家族主要成员是活化的Th17细胞产生的由155个氨基酸组成的同型二聚体,相对分子质量为32 000,N端含有一个19~23个氨基酸残基的信号肽,染色体定位于6p12。与单纯疱疹病毒与小鼠的细胞毒性T淋巴细胞某些蛋白有一定的同源性。 IL-17B：基因定位于5q32-34,人IL-17B基因区域与常染色体隐性遗传病Charot-Maric-Tooth脱髓鞘病有关。 IL-17C：基因位于16q24,氨基酸序列与IL-17有26%~28%的相似性,能与单核细胞结合,释放肿瘤坏死因子(TNF)-α、IL-1β,但不能刺激成纤维细胞释放IL-6,也不能与IL-17