细菌内毒素的生物危害性及其拮抗剂研究进展.doc

细菌内毒素的生物危害性及其拮抗剂研究进展 2656可北医药2011年9月第33卷第17期HebeiMedic~Journal.2011.Vol33SeoNo.17 doi:10.3969/j.issn.1002—7386.2011.17.058 细菌内毒素的生物危害性及其拮抗剂研究进展 王红芳李菁王明霞 【关键词】内毒素类;危害性;拮抗剂 【中图分类号】R698.2【文献标识码】A【文章编号】1002—7386(2011)17—2656—03 革兰阴性细菌菌体自溶或被裂解时会释放细菌内毒素 (LPS),而且在革兰阴性细菌生长繁殖过程中,内毒素也会不 断地从细菌外膜上脱落下来并释放到周围的介质中….多种 研究证实,LPS不仅是决定革兰阴性细菌感染的主要致病因 素,还与人类其他许多疾病关系密切.目前,研究最为明确的 LPS相关疾病是革兰阴性细菌所导致的脓毒症或感染性休 克.随着有创技术,免疫抑制剂,化疗尤其大量广谱抗生 素的使用增多,脓毒症及感染性休克的发病率自20世纪50年 代以来呈增多趋势,现代流行病学统计结果,全世界每1000例 患者中就有3例发生脓毒症和感染性休克,同时这一数字还在 以每年1.5%～8%的速度上升.近年来,尽管抗感染治疗技术 取得了长足的进步,但病死率仍高居不下,已成为临床医学界 急需破解的难题.本文就细菌内毒素的危害性及其拮抗剂临 床研究进展做一综述. 1细菌内毒素的结构 细菌内毒素又为脂多糖(LPS),与蛋白质及磷脂等一起构 成革兰阴性菌的外膜,LPS的分子结构可以分为3个区域:O一 特异性多糖链(也称为O一抗原),核心多糖以及类脂A(Lipid A)(图1).其中,O一特异性多糖链突出于膜外5—10nm,在 菌体表面呈游离状态,其基部与核心多糖相连.核心多糖由内 核和外核构成,内核的内侧端以2一酮一3脱氧辛酸与类脂A相 连.后者位于脂多糖的最内侧,并且嵌入细菌外膜双层磷脂分 子的外叶.类脂A是LPS结构中最保守的成分,不存在种属特 异性,是LPS的主要生物活性成分.每个细菌表面分布的LPS 分子数量不定,约占细菌外膜结构的25%,外膜总表面积的 75%.LPS单体的分子量多为5000—25000,由于LPS是由亲 水性的多糖和亲脂性的类脂共同构成的一种两性大分子,此亲 水基团和疏水基团在空间结构上位于分子的两端,因此,LPS 在极性溶剂和非极性溶剂中均能形成多聚体,在电镜下呈清晰 的微胶粒样.单体LPS首先与血浆中的脂多糖蛋白(LBP)结 合形成复合物,然后再与CD结合才能产生生物学效应,而多 聚体的LPS不能与CD结合发挥生物活性. 项目来源:河北省医学科学研究重点课题计划项目(编号: 作者单位:050091河北医科大学西山校区(王红芳,李菁);河北 医科大学第四医院(王明霞) 通讯作者:王明霞,050011河北医科大学第四医院; E—mail:wangmxcn@hotmail.COnl ? 综述与讲座? Cote口删p 图1细菌内毒素结构示意图 2LPS的生物学危害 2.1致热性LPS进入机体后,刺激产生内生致热原细胞(主 要是单核巨噬细胞等)使其释放内源性致热原[如白介素一1 (IL-1),白介素-2,肿瘤坏死因子(TNF),干扰素及多种促炎性 细胞因子],这些内源性致热原作为基本信息分子以不同的途 径将发热信号传人体温调节中枢J,使体温调定点上移,通过 传出途径调节效应器对全身产热和散热做出反应,使产热大于 散热,体温升高.LPS致发热高度在一定范围内与剂量呈正相 关,并且有明显的潜伏期,人静脉注射2ng/kg剂量时发热潜伏 期可长达90min.由于LPS对热具有稳定性,所以一般灭菌方 法不能将LPS彻底破坏,不易清除. 2.2凝血系统被激活内毒素对凝血系统具有激活作用,与 弥散性血管内凝血息息相关.普遍认为,内毒素引起血管内凝 血,是由于诱导单核细胞和血管内皮细胞大量表达组织因子 (TF)所致.LPS首先与血浆中的LBP结合形成复合物,然 后以复合物形式与单核/巨噬细胞以及血浆中的CD,结合,血 浆中的这个大复合物再与血管内皮细胞结合,近来发现在单 核/巨噬细胞和血管内皮细胞存在钟样受体(TLR),为跨膜蛋 白,其中的TLR4主要识别并结合LPS—CD复合物.LPS—CD 复合物与TIR4结合以后,相继通过髓样细胞分化因子88至 IL一1受体相关激酶等一系列效应启动TF基因转录,翻译以及 蛋白修饰,最后TF蛋白以跨膜形式存在或以小囊泡形式释放. 释放的TF与血浆中的FVII及FⅦa立即结合成FⅦ/TF和FⅦ a/TF,后者激活后和FIX生成FⅦa/TF复合物,FXa和FIXa又 可反馈活化FVII/FF成为FⅦa/TF.FXa可以催化凝血酶原形 成凝血酶,完成体内凝血过