第十一章-基于靶点结构的药物分子设计.pptVIP

随后他们对此化合物进行结构修饰与改造，得到硫缩酮衍生物thioketal（11-62），此化合物对HIV-1蛋白酶的抑制活性为15μmol/L，其活性得到进一步的提高。随后他们对化合物thioketal（11-62）与HIV-l蛋白酶复合物的晶体结构进行分析，发现其结合模式与分子对接得到的结果略有不同。 【思考题】 1. 什么叫基于靶点结构的药物分子设计？其研究内容有哪些？ 2. 同源模建法的基本步骤是什么？ 3. 什么叫计算机虚拟筛选？ * （3）Tether技术的应用实例——β-淀粉样前体蛋白裂解酶-1抑制剂的发现 β-淀粉样前体蛋白裂解酶-1（β-amyloid precursor protein cleavage enzyme，BACE-1）是治疗老年痴呆症的重要靶点。 （4）二次Tether方法的原理及应用 二次Tether方法（tethering with extenders）的原理是用一个已知的活性片段对靶蛋白进行共价修饰，然后将片段潜在的另一个巯基游离出来，用Tether方法去结合新的片段。 在起始阶段对靶蛋白共价结合的活性片段可以是由Tether方法筛选得到，也可以是通过其他手段发现的，一般具有中度的亲和力。 然后，将片段脱保护，游离出巯基，再次用前述的Tether方法筛选含有二硫键的片段库，通过形成新的二硫键来识别得到结合在药靶毗邻位点的第二个活性片段。