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外周神经系统药物 Peripheral nervous system drugs 本章内容 拟胆碱药 抗胆碱药 拟肾上腺素药 抗肾上腺素药 H1受体拮抗剂 局部麻醉药 第一节 拟胆碱药物 Cholinergic drugs 乙酰胆碱 乙酰胆碱 (acetylcholine, ACh) 化学递质 交感神经节前纤维 副交感神经节前节后纤维 运动神经纤维 乙酰胆碱的生物合成 ACh在突触前神经细胞内合成 胆碱受体的作用 神经冲动使ACh释放、与突出后膜上的胆碱受体结合，产生作用 ACh之后被乙酰胆碱酯酶水解失活。 胆碱和乙酸 胆碱被主动再摄取，储存在突触前神经末梢 乙酰胆碱的水解 胆碱能神经系统药物分类 拟胆碱药 胆碱受体激动剂 乙酰胆碱酯酶抑制剂 抗胆碱药 胆碱受体分类 毒蕈碱(muscarine)敏感 M受体 副交感神经节后纤维支配的效应器细胞膜上 烟碱(nicotine)敏感 N受体 神经节细胞和骨骼肌细胞膜上 M样和N样作用 拟胆碱药与M受体产生M样作用 手术后腹气胀 尿潴留 降低眼内压，治疗青光眼 缓解肌无力 治疗阿尔茨海默症及其他老年痴呆症 作用于N受体产生N样作用 实验室工具药 胆碱受体激动剂 氯贝胆碱 氯贝胆碱 (bethanechol chloride) (±)-氯化N，N，N-三甲基-2-氨基甲酰氧基-1-丙铵 （±）-2-[(Aminocarbonyl)oxy]-N,N,N-trimethyl-1-propanaminium chloride 发现 先导化合物 Ach 结构改造 乙酰胆碱不能用于临床 乙酰胆碱具有十分重要的生理作用 在胃部极易被酸水解 在血液中也易被化学水解或胆碱酯酶水解 选择性不高 无临床应用价值 对乙酰胆碱进行结构改造 ACh结构分为三部分 季铵基 亚乙基桥 (乙撑基) 乙酰氧基 季铵基 季铵基是ACh活性必需结构 P、As、S、Se取代N原子，活性均低于Ach 用C取代N原子，无活性 季铵基上的取代基以甲基最好 亚乙基桥 五原子规则 季铵N原子与乙酰基末端H之间，不超过5个原子的距离(H-C-C-O-C-C-N)才能获得最佳拟胆碱活性 改变主链长度，活性随主链长度增加而迅速下降 甲基取代在α位，N样作用大于M样作用 甲基取代在β位，M样作用与ACh相当 乙酰氧基 活性下降 丙酰、丁酰取代，活性下降 抗胆碱作用 乙酰氧基上的氢被芳环取代 增加稳定性 氨甲酰基取代乙酰氧基 ACh构效关系 氯贝胆碱，最成功的一例 氯贝胆碱的制备 氯代异丙醇和光气反应，再经酰胺化和氨解 氯贝胆碱的作用 M胆碱受体激动剂 对胃肠道和膀胱平滑肌的选择性高 对心血管系统的作用无影响 临床上用于 手术后腹气胀 潴留尿 胃肠道或膀胱功能异常 同类药物 M受体激动剂研究热点 治疗阿尔茨海默症(alzheimer’s disease, AD) 认知障碍疾病 选择性中枢拟胆碱药物较有希望 乙酰胆碱酯酶抑制剂 乙酰胆碱酯酶抑制剂 乙酰胆碱酯酶抑制剂，又称抗胆碱酯酶药 不与胆碱能受体直接作用，属间接拟胆碱药 可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂在临床上用于 治疗重症肌无力和青光眼 新上市的 老年性痴呆症 乙酰胆碱酯酶催化乙酰胆碱水解机制 溴新斯的明 溴新斯的明 (neostigmine bromide) 溴化N，N，N-三甲基-3-[(二甲氨基)甲酰氧基]苯铵 3-[[(Dimethylamino) carbonyl]oxy]-N, N, N-trimethyl-benzenaminium bromide 结构特点 发现 毒扁豆碱 毒扁豆碱 (physostigmine) 从西非洲出产的一种毒扁豆中提取得到 临床上第一个抗胆碱酯酶的药物，治疗青光眼 选择性低，毒性大，已少用 溴新斯的明的合成 间氨基苯酚为原料，经甲基化，酯化，季铵化即得到本品 理化性质 鉴别反应 加NaOH溶液，加热水解生成间二甲氨基酚钠盐，加入重氮苯磺酸试液，偶合成偶氮化合物显红色 吸收与代谢 溴新斯的明口服后在肠内有一部分被破坏 口服剂量远大于注射剂量 代谢产物是酯水解产物 溴化3-羟基-苯基三甲铵 口服后尿内无原型药物排出 作用机制 乙酰胆碱酯酶可逆性抑制剂 也是乙酰胆碱酯酶的底物 催化反应的第二步，释放出原酶和氨基甲酸的速度比乙酰胆碱慢 (几分钟 vs 几十毫秒) 作用 新斯的明临床上用于 重症肌无力 手术后腹气胀 尿潴留 剂型 溴新斯的明供口服 甲硫酸新斯的明供注射 同类药物 不可逆胆碱酯酶抑制剂 AChE被一些特殊基团酰化，生成的酯不易水解 在相当长一段时间酶处于失活状态 使体内ACh浓度增高 引起支气管收缩，继之惊厥，最终死亡 常用作杀虫剂和战争毒气 杀虫剂 军用毒气 非典型的抗胆碱酯酶药 典型的抗胆碱酯酶药 药物本身是胆碱酯酶的底物 非典型的抗胆碱酯酶药 药物