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消化系统药物 Digestive System Agents 教材内容 第一节　抗溃疡药 一、H2 受体拮抗剂 二、质子泵抑制剂 第二节　止吐药 第三节　促动力药 (自学) 第四节 肝胆疾病辅助治疗药物 (自学) 一、肝病辅助治疗药 二、胆病辅助治疗药 第一节 抗溃疡药 Anti-ulcer Agents 各期胃溃疡的形态特征 特殊类型的胃溃疡 临床对抗溃疡药物的要求 1、缓解症状 （疼痛、恶心、呕吐、嗳气、胃灼热） 2、治愈率高（现已达90%） 3、防止复发和并发症 4、免除药物的副反应 5、价廉易得 各类抗胃溃疡药物 一．抗酸药 各类抗胃溃疡药物 二．抑制胃酸分泌药 抗胆碱能药物 H2 受体拮抗剂 抗胃泌素药 质子泵抑制剂 胃酸分泌示意 各类抗胃溃疡药物 三．粘膜保护药 枸椽酸铋钾 硫糖铝 各类抗胃溃疡药物 四．抗微生物药物 长期以来，医学界认为： 胃内几乎是无菌的 1982年发现幽门寄生的螺杆菌 找到大多数慢性十二指肠及胃溃疡的病因 根除该菌可治疗消化性溃疡 电镜下杆状幽门螺杆菌 电镜下球型幽门螺杆菌 扫描电镜显示胃粘膜表面的幽门螺杆菌 抗微生物药物 2005诺奖-马歇尔和沃伦 幽门螺杆菌感染导致的疾病 抗溃疡药物的分类 抑制攻击因子的药物 抗酸药 抑制胃酸分泌药 抗微生物药物 加强保护因子的药物 粘膜保护药 一、H2受体拮抗剂 H2-Receptor Antagonist 西咪替丁 Cimetidine 甲氰咪呱 泰胃美 Tagament 结构和命名 N’-甲基-N”-[2-[[(5-甲基-1H-咪唑- 4-基)-甲基]硫代]-乙基]-N-氰基胍 N-Cyano-N′-methyl-N’’-[2-[[（5-methyl-1H-imidazol-4-yl）-methyl]thio]-ethyl] guanidine 发现 组胺的作用 在20世纪40年代，发现 涉及变态反应，损伤和胃分泌的生理调节 抗组胺药物 有效地减弱组胺的许多反应 抗过敏疾病 (现在把这批抗组胺药叫作H1受体拮抗剂) 但不能拮抗胃部组胺对胃酸分泌的促进作用 H1和H2受体 人们猜想： 存在 组胺受体的两个亚型 H2受体 可能在胃壁细胞存在 与胃酸分泌有关 开始研究H2受体拮抗剂 1964年，以药物学家Black博士为首的研究小组,开始 H2受体拮抗剂的研究工作 要得到抑制胃酸分泌的药物 抗胃溃疡 第一个H2受体拮抗剂 侧链增长为四碳原子 链端换为碱性较弱的甲基硫脲 拮抗作用较Nτ 胍基组胺强100倍，且选择性好 口服无效 动态构效分析方法 咪丁硫脲的构效分析 组胺 [1，4]互变异构体（近80%） 阳离子只占少部分（约3%） 咪丁硫脲 阳离子(分子数为40%) [1，4]互变异构体最少 甲硫咪脲证实了设想 生理pH下，甲硫咪脲的[1，4]异构体占优势 体外试验：拮抗活性比Burimamide强8-9倍 体内试验：对抗组胺或五肽内泌素引起的胃酸分泌作用，强 5倍 活性和安全性 都达到临床试验的要求 得到西咪替丁 用电子等排体胍的取代物替换硫脲基 在胍的亚氨基氮上引入氰基 减少碱性 西咪替丁的活性，临床作用和副作用都符合临床要求 西咪替丁的发现历程 西咪替丁在商业上的成功 上市时 20美元100粒 药学史上第一个每年的销售额超过十亿美元的药物 合理药物设计 Rational Drug Design 在生理病理知识基础上提出相对合理的假说，来设计药物的化学结构 理化性质 1，碱性 2，水解性 3，鉴别 水解产物 鉴别反应 胍基的鉴别: ( 硫酸铜＋氨水 ) 鉴别反应 含硫化合物的鉴别：醋酸铅试纸 体内代谢 口服吸收良好 生物利用度为静脉注射量的 70% 药物的大部分以原形随尿排出 12小时排除40-50% 临床作用 治疗活动性十二指肠溃疡，预防溃疡复发 对胃溃疡、反流性食管炎、预防与治疗应激性溃疡等均有效 中断用药后复发率高，需维持治疗 可用于增强免疫功能 副作用 与雌激素受体有亲和作用 长期应用可产生男子乳腺发育和阳萎，妇女溢乳等副作用 停药后可消失 与其它药物的相互作用 可抑制肝脏微粒体氧化酶的活性 延缓某些药物的消除 如华法林、地西泮、吲哚美辛、普萘洛尔、茶碱、苯妥英钠等 雷尼替丁 Ranitidine 第二个上市 H2受体拮抗剂 结构和命名 N’-甲基-N- [2-[ [ [ 5- （二甲氨甲基）-2-呋喃基] 甲基] 硫代] 乙基] -2-硝基-1,1-乙烯二胺 盐酸盐 顺反异构体 雷尼替丁的发现 Glaxo公司亦步亦趋的追踪西咪替丁的研究 开发公司的me-too H2受体拮抗剂药物 开始时研究四唑衍生物，未能成功 作用 用