基于DNA损伤修复的分子靶向治疗肿瘤靶向治疗-第三军医大学学报.DOC

基于DNA损伤修复的分子靶向治疗：肿瘤靶向治疗的新篇章 王 东（400042 重庆，第三军医大学大坪医院野战外科研究所肿瘤中心） [关键词] DNA损伤；DNA修复；肿瘤靶向治疗 [中图法分类号] [文献标志码] A Targeting DNA repair pathways: a new episode in targeted cancer therapeutics Wang Dong (Cancer Center, Institute of Surgery Research, Daping Hospital, Third Military Medical University, Chongqing, 400042, China) [Abstract] DNA, as the fundamental material carrying genetics information, is consistently challenged by endogenous and exogenous stimuli, including oxidative stress, ionizing irradiation, and chemotherapeutic agents to name a few. DNA repair mechanisms are then essential for cell survival under stress. Altered DNA repair networks is one of the most important features of cancer cells, which makes targeting DNA repair pathways an emerging strategy in cancer therapeutics. We reviewed the evolving variety of strategies and current clinical-potent drug candidates in DNA repair targeting therapeutics. [Key words] DNA damage; DNA repair; targeted cancer therapy Corresponding author:Wang Dong, Tel: 86-23E-mail：dongwang64@ [通信作者] 王 东，男，主任医师、教授，博士研究生导师。现任中华医学会放射肿瘤治疗分会委员，全军肿瘤专委会委员，重庆市中西医结合学会肿瘤介入与微创专委会主任委员。获重庆市科技进步一等奖2项，重庆市科技进步二奖1项，军队医疗成果二等奖2项。主编专著1部；以第一或通讯作者发表论文146篇，其中SCI论文32篇。主要从事DNA损伤修复与肿瘤放化疗敏感性方面的研究。电话：(023E-mail：dongwang64@ 2009年美国临床肿瘤学会（American Society of Clinical Oncology，ASCO）报道一种全新的分子靶向药物可选择性抑制DNA修复相关的关键酶——聚腺苷二磷酸核糖聚合酶-1 [poly(ADP-ribose) polymerase-1, PARP-1]，对三阴乳腺癌患者有效。这一突破性成果强烈预示以DNA损伤修复通路为靶标的分子治疗可能成为肿瘤治疗的新策略。DNA损伤修复是细胞赖以维持基因组稳定性和生存的重要机制，同时也是肿瘤治疗中的DNA损伤药物杀伤肿瘤细胞的主要抵抗机制。因此，无论是单独用药，还是与现有的放化疗联合治疗，DNA修复靶向治疗都可能具有重要的应用前景。本文主要从DNA损伤及修复途径的分子靶点及其抑制剂，以及合成致死现象两方面阐述DNA修复分子靶向治疗这个全新的肿瘤治疗领域。 1 DNA修复途径的重要靶标蛋白及其相关靶向抑制剂 鉴于DNA损伤修复机制在肿瘤细胞中的过度激活以及肿瘤放化疗过程中DNA修复对放化疗敏感性的负向调控作用，DNA修复抑制剂一直是多数研究DNA修复实验室的重要研究方向。目前，基于DNA修复机制的分子靶点和抑制剂的研发已经取得了突破性的进展，具体见表1。现就DNA修复途径的一些重要靶标蛋白及其相关靶向抑制剂简述如下。 表1 目前DNA修复抑制剂的临床试验进度 1.1聚腺苷二磷酸核糖聚合酶1/2 聚腺苷二磷酸核糖聚合酶-1（PARP-1）是PARP超家族的第一个成员，最早于1963年报道。PARP-1的作