ICH Q1E 稳定性数据的评价.docVIP

PAGE PAGE 6 Q1E 稳定性数据的评价 前言 目的 本指南提供关于如何使用稳定性数据的建议，以预定注册申请中的复验期或有效期，这些稳定性数据是按照ICH指南Q1A所描述的原则而产生的。 本指南描述，在预定原料药复验期或有效期时，何时和如何考虑使用外推法。该复验期或有效期超过了长期稳定性研究中获得的数据（长期数据）所覆盖的日期。 背景 在主指南中提供的对稳定性数据进行评价和统计分析的建议是简要有限的。该主指南表明回归分析是为估计复验期或有效期而对定量的稳定性数据进行分析的一个合适的方法，它建议使用0.25加权水平来进行批汇并能力的统计测试。然而，该主指南包括极少的细节，没有涉及这样一种情况，即一个完整或简化设计的研究中包含诸多要素。 本指南扩充了主指南在数据评价章节中提供的建议。 范围 本指南包括在为新分子实体和相关制剂进行注册申请中应提交的对稳定性数据的评价，关于为在“室温”或“室温”* 以下保存的原料药和制剂建立复验期和有效期的建议，使用单因素或多因素设计以及完全或简化的设计来进行的稳定性研究。 * 注：“室温”一词是指通常的习惯上的环境，不应被推断为标签标识的储存条件。 关于可接受标准的设置及评价的建议，应参考ICH Q6A和Q6B。完整和简化设计的研究使用方面的建议，应参考ICH Q1D。 稳定性数据的评价 2．1 通用原则 正式的稳定性研究的设计和实施，应遵从主指南阐述的原则。稳定性研究的目的，是在检测至少三批原料药或制剂的基础上，建立适用于将来所有在与其相似情况下生产和包装的批号的复验期或有效期及其标签上需标注的储存条件规定。各批号的产品变化程度，影响未来所生产的批号在整个复验期或有效期内保持在可接受的质量标准范围内的可信度。 尽管正常的生产和分析变化是会发生的，但保证所配制的制剂其活性药物成分在批放行时达到标示量的100%是重要的。如果用于支持注册申请的批号的含量，在批放行时高于标示量的100%，在考虑生产和分析变化后，申请中预定的有效期可能已被高估。另一方面，如果一个批号在批放行时的含量低于标示量的100%，它可能在预定的有效期到期之前，其质量可能已经降低到可接受标准下限之下。 在提供和评估稳定性资料时，应采用系统性方法。稳定性资料应包括，如适用，物理、化学、生物和微生物检测的结果（包括与制剂特殊属性相关的检测结果，例如固体口服制剂的溶出度）。应评估质量平衡的充分程度。应考虑能引起质量平衡明显缺失的因素，这些因素包括，例如，降解机制和分析方法的稳定性指示能力及其固有的变异性。 对于单因素对多因素的研究以及完整设计对简化设计的研究，稳定性数据评价的基本概念是相同的。正式的稳定性研究所得的数据，以及（如合适）支持性数据应被评价以确定可能影响原料药或制剂质量和性能的关键质量特性。为预定复验期或有效期，每一个特性应分别评估，应综合所发现的情况形成一个全面的评估。预定的复验期或有效期不应超过所预测的任何单个特性的复验期或有效期。 附录A的决策树简要描述了分步进行数据评价的方法，描述了对一个预定的复验期或有效期，外推法在何时以及多大程度可被考虑。附录B提供：（1）对从多因素、完整或简化设计的稳定性研究中得到的合适的检测特性的定量的长期数据，怎样进行分析；（2）如何使用回归分析来估计复验期或有效期；（3）统计程序举例，确定来自不同批号或其它因素的数据的集中汇并能力。在所列的参考内容中可发现补充指南。然而，举例和参考内容没有覆盖所有适用的统计方法。 通常，对原料药或制剂，某些定量化学特性（如含量、降解产物、防腐剂含量）可被假定在长期储存下符合零级动力学变化1。因此这些化学特性的数据适合附录B所描述的统计分析类型，包括线性回归和汇并能力测试。尽管其它定量特性（如pH、溶出度）的动力学通常不知道，但如适用，相同的统计分析可以适用。定性的特性和微生物特性不适合这种统计分析。 本指南推荐的统计方法，当被证明不需要时，不意味着统计评价的使用是首选的。然而，统计分析在某些情况下对支持复验期或有效期的推断是有用的，在其它情况下，对确认预定的复验期或有效期甚至是关键的。 2．2 数据提供 所有特性的数据应以适当形式提供（例如表格、图形、叙述），对这些数据的评价应被包括在药物申请文件中。在所有检测时间点的定量特性的数值在以所测结果报告（例如含量以标示量的百分数来表示）。如果进行了统计分析，应说明并确证所使用的分析程序和该模型下的假设。长期数据提供应包括统计分析结果的表格形式的简要说明和（或）图形形式。 2．3 外推法 外推法是使用已知的数据来推断关于未来数据的信息的实践。使复验期或有效期延长超过长期数据所覆盖时间长度的外推法，应在药物申请文件中做出说明，特别是在加速条件下没有观察到显著变化的情况下。稳定性数据的外推法是否合适，依赖