神经营养因子与神经生长和修复.ppt

NTFs及其受体基因敲除小鼠的表型 缺失基因 表型 TrkA 致死性，生后一个月内死亡，感觉及交感神经元缺失 TrkB 致死性，生后即死亡，面神经核和脊髓运动神经元缺失，三叉神经节、背根节缺失 TrkC 致死性，生后一个月内死亡，本体感觉缺失，运动姿势异常 P75NTR 非致死性，可存活至成年，但感觉神经元的一个亚群丢失，周围感觉和交感神经分布缺陷 NGF 非致死性的，但出生后体重增加停滞、长疮、出现自毁倾向，感觉和交感神经节细胞缺失 BDNF 致死性，感觉神经缺陷，颅神经节、外周神经节缺失，最严重的是前庭神经节细胞显著丧失，行为表现为旋转、共济失调和呈弓状姿势 NT-3 致死性，感觉和交感神经元缺失，脊髓传入纤维数目下降，与传递本体觉有关的感受器（肌梭和高尔基腱器）丧失 NT-4/5 正常，10个月内无明显的神经元和表型异常 BDNF+NT-4/5 致死性，与单纯BDNF缺陷相似 CNTF 成体后运动神经元萎缩，数量减少，肌力降低 GDNF、GFRα1或Ret 表现出相同的表型，即肾发育不全和胃肠道神经支配缺失，出生后不久全部死亡 * 神经营养因子的临床应用前景 神经营养因子的选择活性及临床应用可能 疾病 作用部位 NGF BDNF NT-3 NT-4/5 CNTF GDNF 外周神经病 感觉神经元 √ √ √ √ 交感神经元 √ ALS 运动神经元 √ √ √ √ √ 基底前脑胆碱能神经元 √ √ √ √ √ 皮质神经元 √ √ √ 海马神经元 √ √ √ PD 多巴胺能神经元 √ √ √ HD 纹状体神经元 √ √ 局部缺血 皮质神经元 √ √ √ 急性脑脊髓损伤 皮质－脊髓神经元 √ 神经系统肿瘤 √ 神经胶质瘤 √ 成神经细胞瘤 * 神经营养因子与疾病的治疗 神经损伤与再生 – 神经元类型 – 年龄 – 损伤部分至胞体的距离 神经退变性疾病 – 阿尔兹海默病(Alzheimer’s Disease) – 帕金森病 脑缺血性疾病 – 脑栓塞 NGF 神经营养因子的临床应用前景 神经营养素为蛋白质，难以通过血脑屏障，故不能直接通过全身给药治疗中枢神经系统疾病 脑内给药 利用蛋白修饰增加穿过血脑屏障的能力 利用基因工程手段增加NTF的功能，扩大应用范围 多种NTF联用 寻找调控NTF及其受体表达或启动信号转导的小分子物质 * 遗留的问题 在CNS中还没有发现神经元存活数目与NT的联系 敲除NT 或者Trk受体，可以发现引起可预测的PNS的缺陷，但对CNS的结构和功能的影响非常小。 * 本章重点 什么是神经营养因子？主要的几种神经营养因子 神经营养素的受体类型。 神经营养因子应用于临床要解决的问题。 * 谢谢！！ * Trophic，来源于古希腊语，意思是，食物、营养品。 * * Knockdown and 过表达 * 支配神经元的靶标分泌某种信号来招募未分化细胞发育成为感觉或运动神经元. Target cells secrete limited amounts of a neurotrophic substance, sensed by specific cell surface receptors. Cells compete for these factors. Those that do not receive sufficient amounts are fated to die. * 第一个神经营养因子----NGF的发现 鸡胚背根神经节组织培养技术 蛇毒和小鼠颌下腺 * * sympathetic neurons NG 节状神经节 SG 脊神经节 * 这是目前已经发现的，具有强的神经营养作用的神经营养因子 最小剂量，维持生存及后续联系的维持 * * n 第一个被激活的信号转导蛋白是小GTP结合蛋白Ras；抑制Ras活性能够阻止大部分交感神经元存活 在NTs依赖的神经元存活中Ras不是直接起作用，而是经过转化和介导NTs启动的多个信号转导途径 PI3K/PKB信号转导途径： 首先在依赖NGF的PC12细胞中被认定，主要的促神经元存活蛋白，可经Ras激活，也可经连接蛋白Shc，Grb-1和Grb-2而激活 PKB： PI3K诱导神经元存活的关键中介因子 PKB的靶分子： 凋亡蛋白Bad，procaspase-9，Forkhead Ras-MEK-MAPK信号转导途径： 通过刺激抗凋亡蛋白的表达发挥作用，介导突起生长及神经元的分化 CREB (cAMP response element binding protein)： 被MAPK磷酸化激活后，转入核内，与CRE结合，激活相关基因的转录 Bcl-2：