TACE治疗原发性肝癌围手术期的抗血管生成治疗.ppt

* 如果说血管生成是从肿瘤从潜伏期到临床相关疾病的开关，那么血管生成是如何启动的？？ * 肿瘤微环境中除了表达以VEGF为代表的促血管生成因子外，还表达内皮抑素等血管生成抑制因子来共同调节肿瘤血管形成 两类因子互相拮抗、共同维系着血管生成-抑制的平衡。 如果某一类因子数量增加，即可造成原平衡的偏移、血管生成活动增强或减弱，即：开启或关闭了“血管生成开关”。 * 如果通过增加血管生成抑制因子（如： Endostatin ）的数量，即可恢复血管生成的平衡使血管生成活动减弱，关闭 “血管生成开关”抑制血管生成。 Hanahan D , Folkman J . Patterns and emerging mechanisms of the angiogenic search during tumorigenesis. Cell , 1996 ,86 (3) :353. Tumorigenesis and the angiogenic switch Gabriele Bergers Laura E. Benjamin.Nature Reviews Cancer 3, 401-410 (June 2003) * 血管生成遵循双向调节的规律，在疾病情况下比如肿瘤，血管生成促进因子作用更强，就表现为新生血管生成。 * * 如果说血管生成是从肿瘤从潜伏期到临床相关疾病的开关，那么血管生成？？ * Folkman在回顾内皮抑素10年研究近160篇（1997-2006）的文献后，总结了内皮抑素的作用机制，发现内皮抑素能显著调控内皮细胞12％的基因组，上调的基因包括已知的血管生成抑制物，而在下调的基因中包括已知的促血管生成因子。在今天看来，这些因子中包括大量的肿瘤驱动基因，以及肿瘤血管生成与转移相关的关键调控物质。 拓展阅读 Ephrin（肿瘤血管发生和淋巴管生成中的一个潜在的治疗靶点） 来自西班牙国家癌症研究中心（CNIO）的研究人员证实基于抗体阻断与血管形成和淋巴管生成相关的ephrinB2蛋白有可能代表了开发抗血管生成和抗肿瘤治疗的一个有效策略。 西班牙国家癌症研究中心的研究人员生成了对抗ephrin-B2的高度特异性人类抗体。这些特异性抗体能够在体外实验中抑制内皮细胞迁移和血管形成。此外，全身治疗异种移植胰腺癌、肺癌或结肠癌细胞的小鼠导致了血液和淋巴管数量的显著减少。同时，在每个异种移植小鼠模型中还观察到肿瘤生长的强有力抑制。 因此，这些结果验证了ephrinB2是肿瘤血管发生和淋巴管生成中的一个潜在的治疗靶点，表明该研究中开发的ephrinB2特异性抗体可能适合作为先导开发出新的改善的抗血管生成治疗，从而单独或作为其他公认抗血管生成疗法的补充或是协同应用于癌症或其他血管生成相关的疾病。【Blood. 2012 May 10;119(19):4565-76】 * Folkman等人还揭示了在内皮抑素错综复杂的作用信号网络里存在着深层次的联系，这些联系拓展了人们对血管生成过程的理解。 令人吃惊的是那么多的血管生成抑制基因通路，单一的内皮抑素就能全部控制，所以内皮抑素的作用机制不能简单归纳于几个信号放大通路并不奇怪。 对目前所有发表的文献进行回顾，内皮抑素抑制了大部分的病理血管生成(包括肿瘤血管)，但对伤口愈合或再生却只有轻度抑制或没有活性。除了与某些病理血管生成形成与细胞粘附分子（如α5β1）或内皮细胞选择素相关外，这一现象还难以解释。但对于临床治疗来说，弄清内皮抑素的关键作用靶点对指导病人的筛选，优化治疗方案会有积极意义。 图注：内皮抑素信号网络：内皮抑素对促血管生成信号通路的下调作用网络图。 内皮抑素对血管生成的影响包括下调关键通路的RNA表达 ，如Ids, HIF1-α, Ephrins, NF-κB, AP-1 (and MAPK),Stats, Ets, and 凝血酶受体(凝血酶连锁反应) (橙色椭圆).由于它们在血管生成网络中的重要性并能调节多条基因，所以是我们关心的主要通路。 内皮抑素下调了包括VEGF family, Bcl-2, LDH-A,MMPs, TNF-α, COX-2, αVβ3 (蓝色椭圆)这些独立基因的连锁反应。 另外，内皮抑素还能介入包括Id1, JNK, NF-κB, or Bcl-2 (P-)或磷酸化蛋白如cyclin D (P)导致许多蛋白脱磷酸。 Br J Surg. 2004 Oct;91(10):1354-60. Prognostic significance of serum vascular endothelial growth factor and endostatin in patients with hepatocellular carcinoma. Poon RT