应9－3磺胺类药物.ppt

喹诺酮类抗菌药 Quinolone Antimicrobial Agents 发现 1962年氯喹结构改造中发现化合物A具有抗菌活性 第一代喹诺酮类抗菌药 抗菌谱窄 抗革兰氏阴性菌药物 对革兰氏阳性菌几乎无作用 限于尿路感染和肠道感染 体内易被代谢，组织浓度低，中枢毒性较大 现已少用 第二代喹诺酮类抗菌药 引入碱性的哌嗪基 碱性和水溶性增加，抗菌活性增加 哌嗪基与DNA促旋酶B亚基作用，增加药物对DNA促旋酶的亲和力 第二代喹诺酮类抗菌药 比较稳定，不易被代谢 抗菌谱窄 目前应用不多，已逐渐被第三代取代 第三代喹诺酮类抗菌药 氟喹诺酮类 6位引入氟原子，7 位引入哌嗪基 抗菌谱广 对革兰阴性菌和阳性菌均有较强的作用 良好的组织渗透性，应用扩大到人体各部位 不易代谢 常见的氟喹诺酮类药物 结构类型 作用机理 选择性抑制细菌拓扑异构酶IV和DNA旋转酶 1、拓扑异构酶IV 解链酶 在细菌DNA复制时，将缠绕的子代染色体释放 拓扑异构酶Ⅳ的作用 2、DNA旋转酶 喹诺酮类药物能否影响人体DNA复制 哺乳动物真核细胞中不含DNA回旋酶，而含有概念及机制上相似的拓扑异构酶Ⅱ，喹诺酮类仅在很高浓度才能将其抑制，故喹诺酮类对细菌的选择性高，而对人体的不良反应少 重点药物：诺氟沙星 1-乙基-6-氟- 1,4-二氢-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸 氟哌酸 诺氟沙星 结构特点 理化性质 酸碱性 稳定性 离子络合反应 稳定性 在室温下相对稳定 光照分解（光毒性） 使用前后应避光 脱羧 在2mol/L盐酸中回流50小时，可生成69％脱羧物 光照分解产物 离子络合反应 极易和金属离子如钙、镁、铁、锌等形成螯合物 3,4-位羧基和羰基 临床应用 治疗敏感菌所引起尿道、肠道等感染性疾病 重点药物 环丙沙星 1-环丙基-6-氟-1,4-二氢-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸 代谢 主要：3位羧基的葡萄糖醛酸结合 哌嗪环易被代谢，代谢物活性减少 N-去甲基 N旁碳原子的羟化，进一步氧化为酮 氮氧化及哌嗪开环 沙星类似物 小结 重点药物 诺氟沙星、环丙沙星 喹诺酮药物的构效关系 喹诺酮药物的结构与毒性 复习题 喹诺酮抗菌药物的作用机理为其抑制细菌DNA的 AB A. 旋转酶 B. 拓扑异构酶IV C. P-450 D. 二氢叶酸合成酶 E. 二氢叶酸还原酶 下列有关喹诺酮类抗菌药构效关系的那些描述是不正确的 B A. N-1位若为脂肪烃基取代时，以乙基或与乙基体积相似的乙烯基、氟乙基抗菌活性最好。 B. 2位上引入取代基后活性增加 C. 3位羧基和4位酮基时此类药物与DNA回旋酶结合产生药效必不可缺少的部分 D. 在5位取代基中，以氨基取代最佳。其它基团活性均减少 E. 在7位上引入各种取代基均使活性增加，特别是哌嗪基可使喹诺酮类抗菌谱扩大 从化学结构分类，喹诺酮类药物可以分为 D A. 萘啶酸类 B. 噌啉羧酸类 C. 吡啶并嘧啶羧酸 D. 喹啉羧酸类 E. 苯并咪唑类 思考题 喹诺酮类药物是否可以干扰骨骼的生长？ 第三节 抗结核药 Tuberculostatics 结核病 结核病是由结核分枝杆菌引起的慢性疾病，病菌进入体内繁殖较慢，产生的病理变化复杂、病程长、病变差异大 由于结核杆菌的细胞上富有类脂 对酸，碱和某些消毒剂有高度的稳定性 对环境有很强的适应性 易产生耐药性 1、重点药物：异烟肼 （雷米封） 4-吡啶甲酰肼 4-Pyridinecarboxylic acid hydrazide 发现 药物合成的中间体中意外发现 缩氨基硫脲的衍生物具有抗结核作用 合成的中间体Isoniazid对结核杆菌显示出强大的抑制和杀灭作用 Isoniazid成为抗结核的首选药物 作用机理－1 干扰NAD+正常的氧化还原反应 作用机理－2 抑制酶菌酸的合成 酶菌酸：分枝杆菌的专有成分，结核杆菌细胞壁的主要成分 Isoniazid对结核杆菌的细胞壁作用的选择性 类似物 腙类衍生物－异烟腙 异烟肼与香草醛合成 抗结核作用与异烟肼相似，毒性低，不损害肝功能 Isoniazid腙类衍生物 异烟肼的理化性质 与金属离子络合 稳定性 碱性液中分解 还原性 与金属离子络合 与铜离子 酸性条件成一分子螯合物，呈红色 pH7.5时，成两分子螯合物 微量金属离子的存在可使Isoniazid溶液变色 配制时，应避免与金属器皿接触 水解性 酰肼结构不稳定，易水解 光、金属离子、温度、pH等都影响水解速度 碱性液中分解 还原性 氧化生成异烟酸，放出氮气 溴 碘 溴酸钾 硝酸银等 溴氧化 溴水褪色 硝酸银氧化 与硝酸银反应，管壁有银镜生成，可用于鉴别 吸收 口服迅速被吸收 应空腹使用 食物和各种耐酸药物可以干