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第十九章 镇痛药 第一节阿片生物碱类 阿片为罂粟未成熟蒴果浆汁的干燥物，含有20多种生物碱。这些生物碱按化学结构可分为两大类： ①菲类，如吗啡和可待因，是阿片镇痛药的主要镇痛成分； ②异喹啉类，如罂粟碱，无镇痛作用，但可松弛平滑肌、舒张血管。 一、阿片受体激动剂吗啡(morphine) 阿片中主要的生物碱，占10%。1803年Sertuner首先从阿片中提取得到吗啡纯品。 体内过程： 1.吸收：可经胃肠道粘膜，鼻粘膜及肺等部位吸收。皮下，肌内注射吸收较好。胃肠道给药生物利用度低(25%)，首关消除明显。 2.分布：全身，脂溶性低，少量通过血脑屏障进入中枢，可透过胎盘屏障。 3.代谢：肝脏，吗啡-6-葡糖醛酸，吗啡-3-葡糖醛酸苷，去甲吗啡。 4.排泄：肾、胆汁、乳汁。 t1/2:2.5～3.5h。肠肝循环。 药理作用 中枢神经系统 平滑肌兴奋作用 心血管系统 1.中枢神经系统 镇痛：镇痛作用很强，选择性高。 ①皮下注射5～10mg对各种疼痛均有效。其中对持续性、慢性钝痛的效力大于间断性锐痛。 ②镇痛时，意识和其他感觉不受影响。 镇静、致欣快作用： ①镇痛同时还有明显的镇静作用，消除焦虑、紧张、恐惧等，提高疼痛的耐受性。 ②可引起欣快症状。在安静环境中易于入睡。 机制：与不同脑区的阿片受体 结合，模拟内阿片肽的作用。 呼吸抑制： ①治疗量可引起呼吸频率减慢，潮气量降低； ②急性中毒呼吸频率可减慢至3～4次/分； ③与 麻醉药、镇静催眠药以及酒精等合用时加重；被中枢兴奋药拮抗。 机制：降低呼吸中枢对CO2的敏感性。 镇咳： ①镇咳作用较其他镇咳药强。 ②对多种原因引起的咳嗽均有效。 机制：直接抑制咳嗽中枢。 其他：缩瞳，针尖样瞳孔为中毒特征。引起恶心，呕吐。 2.平滑肌的兴奋作用 可提高胃肠、泌尿道和支气管的平滑肌或括约肌张力。其中提高胃肠道平滑肌和括约肌的张力最明显。 3.心血管系统 治疗量：扩张外周血管，降低外周阻力，抑制压力感受器的反射。皮肤血管扩张，脸、颈、胸前皮肤发红；引起体位性低血压。 机制：促进组胺释放、抑制血管运动中枢所致、抑制CO2增高所致的血管收缩反射。 增加脑血流量，升高颅内压。 机制：呼吸抑制，CO2潴留，脑血管扩张。 保护缺血心肌。 机制：降低耗氧量和左室舒张末压；镇痛和消除不良的情绪反应；模拟缺血预适应（激活KATP通道）。 药理作用机制 阿片类药物通过作用于阿片受体而产生药效。 内阿片肽 约20种 阿片受体 体内阿片受体至少存在8种亚型，其中中枢神经系统至少存在4种亚型。即μ、κ、δ和σ?亚型。 阿片类在中枢神经系统能与多个部位的阿片受体结合，对不同亚型的阿片受体的亲和力、内在活性不完全相同。 神经系统阿片受体的分布 中脑盖前核 临床应用 镇痛： ①对各种疼痛都有效；缺点是易成瘾。 ②仅用于其他镇痛药无效的急性锐痛如严重创伤、烧伤、手术等；晚期的癌痛；心肌梗塞引起的剧痛，血压正常者。 ③内脏平滑肌绞痛：胆绞痛、肾绞痛。（阿托品） 心源性哮喘： 左心衰竭突发性的急性肺水肿而引起的呼吸困难；可迅速缓解病人的气促和窒息感，促进肺水肿液的吸收。伴有休克、昏迷、严重肺部疾患或痰液过多者禁用。 机制：①扩张外周血管，降低外周阻力； ②镇静作用消除患者的焦虑恐惧情绪； ①②减少了心脏的负荷，有利于肺水肿的消除。 ③降低呼吸中枢对CO2的敏感性，减弱过度反射性呼吸兴奋。 止泻： ①用于急、慢性腹泻。 ②常选用阿片酊或复方樟脑酊。 不良反应 治疗量的吗啡可有恶心、呕吐、呼吸抑制、嗜睡、眩晕、便秘、排尿困难、胆绞痛、低血压等。 耐受性及依赖性： ①阿片药物反复应用后形成耐受性。 （常规剂量 2~3 周） ②一旦停药则可出现戒断症状；兴奋、震颤、呕吐、腹泻、甚至虚脱、意识丧失等。 成瘾的治疗 停用阿片类7天可基本脱瘾，但戒断症状重，常用替代疗法。 替代疗法是使用成瘾性较轻的阿片类药物进行治疗。连续6 ～７天可基本脱瘾。如： ①单独应用美沙酮或二氢埃托啡。 　②上述两种药物序贯交替使用，分别用３～４天。 急性中毒 原因是用量过大。 表现为昏迷、瞳孔极度缩小、呼吸抑制、血压下降、体温下降，死于呼吸麻痹。 抢救用人工呼吸、给氧、纳洛酮对呼吸抑制效果明显。 第四节阿片受体拮抗剂纳洛酮和纳曲酮 作用特点：化学结构和吗啡极相似，对各型阿片受体都有拮抗作用。本身无明显药理