异喹胍代谢率比值=羟异喹胍.ppt

第三节　遗传因素对药物作用的影响 一、遗传因素对药代动力学的影响 影响药代动力学的因素是多方面的，但遗传因素起决定性作用。研究表明药物代谢多肽性涉及药物代谢酶的遗传变异。 许多药物代谢酶具有遗传性变异（表9-1），其中大多数表现为遗传药理学多态性。 遗传药理学多态性是一种单基因性状，由同一正常人群中的同一基因位点上具有多个等位基因引起，并由此导致药物和机体的相互反应出现多种表型。这多个等位基因中的任何一对等位基因决定的表型的发生频率应在1%以上。如果发生率低于1%，则称为罕见性状，由自发性突变引起。 表9-1 遗传性药物代谢酶变异 药物代谢分为慢代谢和快代谢表型。研究指出药物代谢类型在药物治疗中非常重要。 弱代谢者易出现副作用，强代谢者对标准剂量由于它很有效地代谢有活性的药物而不产生副作用。但有时药物的效应不是由于药物本身引起的，而是由于其活性代谢物所产生的，在强代谢者就容易出现不良反应，如英卡因的致心律失常作用。强代谢者容易引起药物相互作用，有很多药物可作为底物，例如细胞色素P450酶系统对异喹胍和金雀花碱氧化代谢的遗传多态性即可证明这一点。 因遗传变异所引起的药代动力学和临床的表现见表9－2。 表9-2 弱代谢者和强代谢者药物代谢的多态性的药代动力学和临床的表现 接上表 （一）异喹胍(DB)氧化多态性 异喹胍是肾上腺素阻断药，曾用于治疗抗高血压，由于其抗高血压作用的剂量差别很大，今已不用。但其代谢多态性很重要。 DB有一部分在体内被代谢，其代谢方式主要是４位羟化，少量的５位、６位、７位和８位羟化。从尿中排出大量未经改变的药物，同时伴有4-羟异喹胍(4-OH-DB) 和少量的其它四个异喹胍。 今用代谢比值来表示其代谢情况： 强代谢者（Extensive metabolizer, EM）代谢比值为0.69～1.5，弱代谢者（Poor metabolizer, PM）代谢比值为20。可用代谢比值来区别遗传表型。 异喹胍4-羟化代谢由CYP2D6催化。弱代谢者不能对异喹胍进行4-羟化代谢，为常染色体隐性遗传，由一个单基因位点上的两个等位基因控制，其基因是隐性等位基因的纯合子（pp）。强代谢者是显性等位基因的纯合子（EE）或杂合子（Ep）。PM 的羟化能力低下或缺如是因为其肝内缺乏CYP2D6。弱代谢者（PM）缺乏CYP2D6的分子基础是CYP2D6基因位点上的等位基因发生四种形式的突变，即2D6-A、2D6-B、2D6-C和2D6-D。这些突变基因使正常基因2D6-wt的活性消失，因此决定其为为PM表型。 在很多人种中观察了异喹胍4-羟化酶的种族变异。弱代谢者：埃及人为1.5%，加拿大人为12%，尼日利亚人为15%，瑞典人为5.4%，英国人为9%，日本人为0%。中国各民族中藏族为1.52%，维吾尔族为0.63%，蒙古族为0.81%，侗族为0.8%，苗族为0%。 异喹胍弱代谢者对很多其它药物也是弱代谢者。这些药物有β受体阻断药，抗心律失常药等。与异喹胍-金雀花碱多态性相关的药物弱代谢者用药后产生的结果如下： １.降低首过效应，增加口服生物利用度，增加血浆浓度，降低代谢清除率。 ２.前体药物蓄积，不能产生活性代谢物：英卡因（O-去甲英卡因）；心律平（5-羟心律平）；可待因（吗啡）。 ３.活性代谢物的蓄积：丙咪嗪（去甲丙咪嗪）。 ４.前体和活性代谢物均蓄积：阿米替林（去甲替林）。 表9-3 经CYP2D6代谢的药物 接上表 （二）S-美芬妥英代谢多态性 美芬妥英为抗癫痫药，由于其长期应用引起较多不良反应，现只作工具药用于遗传药理学的研究。 美芬妥英是R-与S-构型的混旋体。在体内S-美芬妥英经芳香４位羟化生成4-羟美芬妥英，而R-美芬妥英则经Ｎ位去甲基生成5-苯基-5-乙基乙内酰脲(PEH),美芬妥英弱代谢者中，只有S-美芬妥英的羟化反应明显减弱，而R-构型的去甲基反应不受影响。 研究表明，S-美芬妥英绝大部分在肝内由特异性氧化酶CYP2C19氧化成4-羟化代谢物，生成4-羟美芬妥英，再经葡萄糖醛酸结合后，迅速从尿内排出。S-美芬妥英之4-羟基氧化代谢反应呈遗传多态性，部分人S-美芬妥英4-羟氧化缺如，因此在人群中S-美芬妥英代谢参数的频数呈二态分布。 S-美芬妥英氧化代谢缺陷为常染色体隐性遗传，受10号染色体长臂的q24.1-q24.3片段上的一对等位基因控制。 迄今已发现CYP2C19M1和CYP2C19M2两种主要突变基因，引起CYP2C19的功能缺失而导致S-美芬妥英氧化障碍。 CYP2C19M1是CYP2C19等位基因的第5个外显子中相当于cDNA第681个碱基对发生了单碱基对突变（681G→A），这样异常突变的cDNA的第5个外显子的5‘