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第三章 药物的蛋白结合 Drug-Protein Binding 一、概述 含义：血液通常分为红细胞和血浆两部分 狭义的概念：血浆中含有6～8％的蛋白质，其构成如下：清（白）蛋白(分子量最小，69000 。占血浆总蛋白量的50～60％，药物蛋白结合以此为主 ) ,球蛋白 ,纤维蛋白元 , α－酸性糖蛋白 ,脂蛋白 广义的概念：药物与血浆蛋白、组织蛋白、其它大分子（如黑素和DNA）形成的药物－大分子复合物 ３蛋白结合药物的特点： 不易通过细胞膜，所以分布受到限制，相反游离或未结合药物能通过膜，因此有治疗活性。 无药理活性，不能发挥治疗作用，活性受限制 4.研究蛋白结合的方法 通常用纯化的蛋白（如清蛋白即白蛋白）进行体外研究，以此评价药物蛋白结合 主要有平衡透析和超过滤 的方法 5.影响药物蛋白结合的因素 二．血浆中药物蛋白结合与分布及消除的关系 血浆中药物可以和蛋白可逆结合，也有部分游离穿过细胞膜，分布到各种组织（包括肾和肝等与药物消除有关的组织）。　　　　　　　 肾主动分泌是一个载体传递系统，与血浆蛋白相比，载体系统和游离药物分子有更大的亲和力，所以，主动肾排泄不管药物是否和蛋白结合，都能迅速将药物排出。 如果药物被取代后离开血浆蛋白，游离药物可分布于组织并和有关受体相互作用产生药效，游离药物也可被清除。 三.　药物蛋白结合对表观分布容积的影响 表观分布容积（Vd,　 apparent volume of distribution）是指药物在体内充分分布的假设前提下，体内全部药物按血中同样浓度溶解时所需要的体液总体积。 Vd与药物的蛋白结合及药物在组织中的分布密切相关，可用来评价体内药物分布的程度。 总分布容积是指体内药物所分布的所有容积的总和，就解剖学意义而言，药物分布于血液容积（血管内）和组织容积（血管外）之中。 四. 蛋白结合的动力学 可逆药物-蛋白结合的动力学可用质量作用定律表达如下： 蛋白+药物≒药物-蛋白复合物 〔P〕+〔D〕≒〔PD〕 (1.2) 根据方程1.2和质量作用定律，结合常数Ka可表示为产物摩尔浓度之比。 Ka= [PD]/[P][D] (1.3) 五 结合常数和结合部位数目的求法 1.体外法（倒数法） 将1.6方程倒置可得如下方程： 1/ r = 1+ Ka[D] / n Ka[D] 1/ r = 1 / n Ka[D] +1/n （1.8） 1/r对1/[D]的图象叫做双倒数图，在y轴上的截距为1/n，斜率为1/nKa。 ∴从截距可知n, 然后从斜率可求得Ka。 1 七. 药物蛋白结合的临床意义 从血浆蛋白浓度的变化推测游离药物浓度 　　　药物结合分数可以随血药浓度和给药剂量而变化，此外，还应考虑患者的血浆蛋白浓度。 　　　如患者的血浆蛋白浓度降低，对于任何给予的药物剂量，游离活性药物可能高于预期值。 血浆蛋白浓度受许多变量控制，即 蛋白因素 蛋白的合成； 蛋白的分解代谢； 清蛋白在血管内和血管外的分布； 血浆蛋白，尤其是清蛋白清除。 降低血浆蛋白浓度的因素（疾病因素） 肝脏疾病 创伤、手术 烧 伤 肾脏疾病 降低蛋白合成 增加蛋白分解、代谢 清蛋白分布于血管外 过多的蛋白清除 相互作用与药物蛋白结合 对于血浆蛋白结合程度不高的药物 药物取代血浆蛋白上的内源性物质 　　　　　如胆红素 药物蛋白结合与药物作用持续时间 药物有强且可逆的蛋白结合 　　　强力霉素和血清蛋白结合率为93%，清除t1/2是15.2h; 　 土霉素和血清蛋白结合率为35.4%，清除t1/2是9.2h. 表2.　四环素类似物iv.后它们的血清蛋白结合、t1/2、肾清除率和尿复得率 四环素类似物 血清结合 t1/2 (h) 肾清除率　尿复得率 　　　　　　　　　　　　　　　 （ml/min） （％） 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　 土霉素 35.4 9.2 98.6 70 四环素 64.6 8.5 73.5 60 去甲金霉素 90.8 12.7 36.5 45