第五章人类疾病的生化以及遗传学血红蛋白病.pptVIP

章人类疾病的分子遗传学---血红蛋白病 本章内容提示 分子病（molecular disease) 血红蛋白病（hemoglobinpathy） 血红蛋白类型（HbF, HbA2 ,HbA)及发育变化 遗传控制：类α链 （排列、定位） 类β链 （排列、定位） 异常血红蛋白病及分子基础 地中海贫血： α地贫（基因型，临床症状，分子基础） β地贫（基因型，临床症状，分子基础） 分子病 （Molecular disease） 基因突变导致蛋白质分子质和量异常，从而引起机体功能障碍的一类疾病，称为分子病。1949年Pauling L对镰状细胞贫血病患者的血红蛋白HbS电泳分析，推论其泳动异常是分子结构改变所致，从而提出分子病的概念。  血红蛋白病 第一节 血红蛋白概述 第二节   血红蛋白基因 第三节 血红蛋白病的类型和分子基础 血红蛋白病（Hemoglobinopathy）： 由于珠蛋白分子结构异常或合成量异常所引起的疾病。 是常见的遗传病之一，从分子结构到发病机理研究的均较清楚，是研究人类分子病的最好模型。 原因： 1）红细胞取材方便，来源丰富 2）血红蛋白浓度高，不需纯化 3）网织红细胞含有α、β珠蛋白mRNA，便于克隆其cDNA 4）血红蛋白异常引起的疾病种类很多 第一节 血红蛋白概述 ----Hb的组成、结构及类型 正常Hb的组成 是一种结合蛋白： 血红素 ＋ 珠蛋白 （Heme) (globin) 每个Hb单体是由 一条珠蛋白肽链 和一个血红素组成的。 ４个Hb单体 → 一个球形四聚体 一 血红蛋白 β链 一级结构： 氨基酸排列顺序 类α链：（α、 ζ ） 141个氨基酸 类β链:（β、δ、γ、ε） 146个氨基酸 二级结构： 肽链盘曲成的空间螺旋 α螺旋、 β折叠片层 血红蛋白α链， α螺旋结构。 三级结构：整条多肽链的三维结构 四级结构： 四聚体 血红蛋白的类型 成人Hb ：Hb A 22 97～98% Hb A2 22 2～3 % 胎儿Hb： Hb F 22 （α2Gγ2 α2Aγ2） 胚胎Hb： Hb GowerⅠ 22 （ ζ2Gγ2 ζ2Aγ2 ） (妊娠12周内) Hb Gower Ⅱ 22 Hb Portland 22 三 血 红 蛋 白 类 型 第二节 血红蛋白基因 排列紧密，有共同起源，含有假基因 7个基因，定位于——16p13 5`-ζ -ψζ -ψα 1 - ψ α2 -α2 -α1-θ - 3` 6个基因，定位——11p15 5`-ψβ2 -ε- Gγ- Aγ-ψβ1 -δ -β -3` -δ-β-3` 珠蛋白基因特点 α珠蛋白Gene 簇 β珠蛋白Gene簇 珠蛋白基因簇 16p13.33-p13.11 11ｐ15.5 珠蛋白基因簇: 二、Hb发育演变与遗传控制 ⑴ 胚胎早期先合成和→Hb GowerⅠ（  2  2 ） 同时或稍后合成和→Hb GowerⅡ （ 2 2 ） Hb Portland （ 2  2 ） ⑵ 12周时和逐渐消失， 链迅速增加， 开始合成，HbF为主（  2  2 ）。 ⑶ 妊娠末期和出生不久，  链迅速降低， 链迅速增加，HbA为主（  2  2 ）。 Hb发育演变 GowerⅠ 基因 GowerⅡ Portland F Ａ２ Ａ 转录 翻译 Hb发育遗传控制 三、α、β珠蛋白基因结构及表达 α珠蛋白基因： IVS1由117bp组成，位于31和32密码子之间， IVS2由149或140bp组成，位于99和100密码子之间。 β珠蛋白基因： IVS1含130bp，位于30和31密码之间， IVS2大约含850bp