胆碱受体拮抗剂.pptVIP

* * * * * * Your company slogan 一、 M受体拮抗剂muscarinic receptor antagonists 作用：抑制腺体（唾液腺、汗腺、胃液）分泌， 散大瞳孔 加速心律 松弛支气管和胃肠道平滑肌等作用。 临床应用：治疗消化性溃疡、散瞳、平滑肌痉挛导致的内脏绞痛等。 分类： 1）天然茄科生物碱类及其半合成类似物 2）合成M受体拮抗剂 M样作用 心肌收缩力减弱，心率减慢； 消化道、呼吸道及其他脏器平滑肌收缩； 动脉血管平滑肌松弛，血管舒张， 但大剂量又可使静脉血管收缩； 腺体分泌增加。 M受体激动剂主要用于手术后腹气涨、尿潴留；缩瞳；降低眼内压，治疗青光眼；大部分胆碱受体激动剂还具有吗啡样镇痛作用，可用于止痛。 1）茄科生物碱类M受体拮抗剂 阿托品 Atropine 东莨菪碱 Scopolamine 山莨菪碱 Anisodamine 樟柳碱 Anisodine 茄科生物碱类 阿托品 仅兴奋呼吸中枢 东莨菪碱 镇静药 山莨菪碱 樟柳碱 ? ? ? 中枢作用：氧桥?，羟基? M胆碱拮抗作用与阿托品相似或稍弱。 硫酸阿托品　Atropine Sulphate 1、托品（莨菪醇）和托品酸（莨菪酸）酯化 结构特点： 2、莨菪醇：氢化吡咯+哌啶； 3个C*，内消旋化，无旋光性 3、莨菪酸：1个C*，2个光学异构体 天然托品酸：S-(-)-托品酸 托品酸在分离提取过程中极易发生消旋化， 故 Atropine为外消旋体。 左旋体抗M胆碱作用比消旋体强2倍 左旋体的中枢兴奋作用比右旋体强8~50倍，毒性更大 所以临床用更安全、也更易制备的外消旋体。 理化性质 1、叔胺：碱性较强，水溶液可使酚酞呈红色。 2、酯键：弱酸性、近中性稳定；碱性下分解成莨菪醇和消旋莨菪酸 3、Vitali反应（莨菪酸的特异反应） 深紫色-暗红色-颜色消失 理化性质 4、与硫酸及重铬酸钾加热，水解生成莨菪酸，被氧化生成苯甲醛，有苦杏仁味。 阿托品的半合成类似物 东莨菪碱的半合成类似物 对支气管扩张作用可持续24h以上 是第一个一天一次的长效吸入型支气管扩张药 2）合成M受体拮抗剂 药效基本结构：氨基乙醇酯--ACh 酰基上的大基团：阻断M受体功能—关键 合成M受体拮抗剂的结构通式 受体负离子位点 合成M受体拮抗剂的构效关系 n=2  COO：氨基醇酯类O：氨基醚类CONH:氨基酰胺类无：R3=CONH 氨基酰胺类 R3=OH 氨基醇类 -OH-H-CH2OH-CONH2 杂环或碳环 叔胺或季胺取代基：甲基乙基丙基异丙基或形成杂环 格隆溴铵 溴丙胺太林 正离子基团 较大的环状基团 一定长度的结构单元连接 特定位置羟基的存在能增强与受体的结合 发展方向：M受体亚型选择性拮抗剂 哌仑西平 Pirenzepine 替仑西平 Telenzepine M1，治疗胃及十二指肠溃疡，慢性阻塞性支气管炎 奥腾折帕 Otenzepad 喜巴辛 Himbacine M2 ，窦性心动过缓，心传导阻滞 索非那新 Solifenacin 达非那新 Darifenacin M3 ，尿频、尿失禁 二、 N受体拮抗剂nicotinic receptor antagonists 按对受体亚型的选择性不同分： N1受体拮抗剂：神经节阻断剂，在交感和副交感神经节选择性拮抗N1受体，阻断神经冲动在神经节中的传递。主要呈现降低血压的作用，现多被其他降压药取代。 N2受体拮抗剂：神经肌肉阻断剂，与骨骼肌神经肌肉接头处的运动终板膜上的N2受体结合，阻断神经冲动在神经肌肉接头处的传递，导致骨骼肌松弛，简称肌松药。 临床用作麻醉辅助药。 乙酰胆碱激动N受体打开离子通道的机制 在每个?亚基上各有一个高亲和性的乙酰胆碱结合位点，当乙酰胆碱与这两个位点结合后，离子通道发生变构，从关闭状态变为开放状态，产生Na＋、Ca2＋内流，K＋外流，使细胞膜去极化，从而发挥相应功能。 神经肌肉阻断剂neuromuscular blocking agents 根据作用机制分： 去极化型肌松药：与N2受体结合并激动受体，作用类似于ACh，使终板膜及邻近肌细胞膜长时间去极化，阻断神经冲动的传递，导致骨骼肌松弛。 非去极化型肌松药：和ACh竞争与N2受体结合，因无内在活性，不能激活受体，但是又阻断了ACh与N2受体的结合及去极化作用，使骨骼肌松弛，因此又称为竞争性肌松药。可给予抗胆碱酯