药物性肝损伤诊治指南[2015].pptVIP

DILI的治疗 （一）停药 及时停用可疑的肝损伤药物是最为重要的治疗措施。 怀疑DILI诊断后立即停药，约95%患者可自行改善甚至痊愈；少数发展为慢性，极少数进展为ALF/SALF。有报道，肝细胞损伤型恢复时间约（3.3±3.1）周，胆汁淤积型约（6.6±4.2）周。 由于机体对药物肝毒性的适应性在人群中比较普遍，ALT和AST的暂时性波动很常见，真正进展为严重DILI和ALF的情况相对少见，所以多数情况下血清ALT或AST升高≥3 ULN而无症状者并非立即停药的指征；但出现TBil和/或INR升高等肝脏明显受损的情况时，若继续用药则有诱发ALF/SALF的危险。 DILI的治疗 美国FDA于2013年制定了药物临床试验中出现DILI的停药原则。出现下列情况之一应考虑停用肝损伤药物： （1）血清ALT或AST＞8 ULN； （2）ALT或AST＞5 ULN，持续2周； （3）ALT或AST＞3 ULN，且TBil＞2 ULN或INR＞1.5； （4）ALT或AST＞3 ULN，伴逐渐加重的疲劳、恶心、呕吐、右上腹疼痛或压痛、发热、皮疹和/或嗜酸性粒细胞增多（＞5％）。 上述原则适用对象为药物临床试验受试者，且有待前瞻性系统评估，因此在临床实践中仅供参考。 对固有型DILI，在原发疾病必须治疗而无其他替代治疗手段时可酌情减少剂量。 DILI的治疗 （二）药物治疗 重型患者可选用N-乙酰半胱氨酸（NAC）。NAC可清除多种自由基，临床越早应用效果越好。 成人一般用法：50～150 mg/（kg·d），总疗程不低于3 d。 治疗过程中应严格控制给药速度，以防不良反应。 NAC是2004年被美国FDA批准用来治疗APAP引起的固有型DILI的唯一解毒药物。 DILI的治疗 美国ALF研究小组8年24个中心173例非APAP所致ALF患者的前瞻性对照研究显示，NAC可提高早期无肝移植患者的生存率。2011年美国肝病学会（AASLD）ALF指南推荐NAC用于药物及毒蕈引起的ALF的治疗。2014年ACG的IDILI临床诊治指南推荐应用NAC治疗早期ALF患者。 因在儿童非APAP引起的ALF随机对照治疗研究中结果不一致，故不建议NAC用于儿童非APAP所致药物性ALF的治疗，尤其是0~2岁的患儿。 DILI的治疗 糖皮质激素对DILI 的疗效尚缺乏随机对照研究，应严格掌握治疗适应证，宜用于超敏或自身免疫征象明显、且停用肝损伤药物后生化指标改善不明显甚或继续恶化的患者，并应充分权衡治疗收益和可能的不良反应。 由于在注册的随机对照研究中可较好地降低DILI患者的ALT水平，我国CFDA最近批准增加急性DILI为异甘草酸镁的治疗适应证，可用于治疗ALT明显升高的急性肝细胞型或混合型DILI。 DILI的治疗 有经验表明，轻-中度肝细胞损伤型和混合型DILI，炎症较重者可试用双环醇和甘草酸制剂；炎症较轻者可试用水飞蓟素。胆汁淤积型DILI可选用熊去氧胆酸（UDCA）。 有报道腺苷蛋氨酸（SAMe）治疗胆汁淤积型DILI有效。上述药物的确切疗效有待严格的前瞻性随机对照研究加以证实。 对SOS/VOD早期应用低分子肝素等抗凝治疗有一定效果。 妊娠期DILI的治疗，除了停用肝损伤药物外，还应关注妊娠结局的改善，注意预防早产，加强胎儿监护以把握终止妊娠时机。 DILI的治疗 （三）肝移植 对出现肝性脑病和严重凝血功能障碍的ALF/SALF，以及失代偿性肝硬化，可考虑肝移植。 DILI的治疗 推荐意见： 6. DILI的首要治疗措施是及时停用导致肝损伤的可疑药物，对固有型DILI可停药或减少剂量。（1A） 7. 为避免贸然停药可能导致原发疾病加重的风险，FDA药物临床试验中的停药标准可供参考（出现下列情况之一）：（1）血清ALT或AST＞8 ULN；（2）ALT或AST＞5 ULN，持续2周；（3）ALT或AST＞3 ULN，且TBil＞2 ULN或INR＞1.5；（4）ALT或AST＞3 ULN，伴疲劳及消化道症状等逐渐加重，和/或嗜酸性粒细胞增多（＞5％）。（1B） DILI的治疗 推荐意见： 8. 对成人药物性ALF和SALF早期，建议尽早选用N-乙酰半胱氨酸（NAC）。视病情可按50～150 mg/(kg·d)给药，疗程至少3 d。（1A）对于儿童药物性ALF/SALF，暂不推荐应用NAC。（2B） 9. 糖皮质激素应用于DILI的治疗应十分谨慎，需严格掌握适应证，充分权衡治疗获益和可能的风险。宜用于治疗免疫机制介导的DILI。伴有自身免疫特征的AIH样DILI（AL-DILI）多对糖皮质激素治疗应答良好，且在停用糖皮质激素后不易复发。（1B） DILI的治疗 推荐意见： 10. 异甘草酸镁可用于治疗ALT明显升高