药物化学-抑制中枢神经系统药物.ppt

抑制中枢神经系统的药物镇静催眠药、抗癫痫药和精神障碍治疗药 Sedative-hypnotics, Antiepileptics and Psychotherapeutic Drugs 第一节 镇静催眠药 Sedative-hypnotics 第二节 抗癫痫药 Antiepileptics 第三节 精神障碍治疗药 Psychotherapeutic Drugs 镇静催眠药 Sedative-hypnotics 苯二氮卓类药物 Benzodiazepines 巴比妥类药物 Barbiturates 其它类药物 1. 苯二氮卓类药物 Benzodiazepines 发展及结构类型 构效关系 作用机制 体内代谢 理化通性 代表药物：地西泮 1). 苯二氮卓类药物的发展及结构类型 ① 1960’年代以来发展起来的，具有镇静、催眠、抗焦虑、中枢性肌肉松弛、抗惊厥等作用。 ② 具有由一个苯环和一 个七元亚胺内酰胺环 拼合而成的苯二氮卓 母核。 1). 苯二氮卓类药物的发展及结构类型 ③ 氯氮卓Chlordiazepoxide（又名利眠宁Librium）是本类中第一个用于临床的药物（60年），副作用小，其发现纯属偶然 1). 苯二氮卓类药物的发展及结构类型 ④ 经构效关系研究，得到地西泮Diazepam（又名安定Valium），及一系列同型药物 1). 苯二氮卓类药物的发展及结构类型 ⑤ 在1, 2位上拼合三唑环，增加代谢稳定性及与受体亲合力，作用增强 1). 苯二氮卓类药物的发展及结构类型 ⑥ 在1, 2位上拼合咪唑环，起效快，作用短，碱性较强 1). 苯二氮卓类药物的发展及结构类型 ⑦ 在4, 5位上拼合四氢噁唑环，得生物前体药物 1). 苯二氮卓类药物的发展及结构类型 ⑧ 以噻吩代替苯环，保留安定作用 苯二氮卓类药物的结构类型 2). 苯二氮卓类药物的构效关系 A环 7位引入吸电子取代基，活性增强，顺序为NO2﹥CF3﹥Br﹥Cl 在6、8或9位引入这些取代基则活性降低 苯环被其他芳杂环如噻吩、吡啶等取代，仍有较好活性，其他芳杂环活性下降 2). 苯二氮卓类药物的构效关系 B环（1） ＊ 是活性必需结构 ＊ 1位N上可以引入甲基、二乙胺乙基、环丙甲基等基团 ＊ 2位羰基氧以硫取代，或变为甲胺基，活性下降 2). 苯二氮卓类药物的构效关系 B环（2） ＊ 3位引入羟基使毒性下降 ＊ 4, 5位双键饱和，活性下降 ＊ 5位苯环专属性很高，代以其他基团则活性降低 ＊ 1, 2位或4, 5位拼合杂环可提高活性 2). 苯二氮卓类药物的构效关系 C环 ＊ 是活性必需结构 ＊ 2′位引入吸电子基，活性增强 Cl﹥F﹥Br﹥NO2﹥CF3﹥H ＊ 其他取代基无论引入到2’、 3’或4’位，均使活性降低 3). 苯二氮卓类药物的作用机理 中枢神经抑制性递质?－氨基丁酸（GABA），作用于GABA受体（配体依赖性Cl-通道），使与其偶联的Cl-通道开放增多， Cl-进入细胞内增加，产生超极化而致中枢神经系统抑制。 苯二氮卓受体与GABA受体复合 当苯二氮卓类药物占据苯二氮卓受体时，促进GABA与其受体的结合，使Cl-通道开放的频率增加，产生中枢抑制的药理作用。 苯二氮卓受体拮抗剂 用于苯二氮卓类过量或中毒，及麻醉解除 4). 苯二氮卓类药物的体内代谢 5). 苯二氮卓类药物的理化通性 空气中稳定，酸、碱中受热水解 6). 苯二氮卓类药物的代表药物 地西泮 Diazepam 口服后，胃液中4， 5位水解开环；肠道 内又闭环成原药。 1位去甲基及3位羟基化的 代谢产物奥沙西泮仍有活性 Chemical name of Diazepam 7-Chloro-1,3-dihydro-1-methyl-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-one 6). 苯二氮卓类药物的代表药物 Diazepam的合成路线 镇静催眠药 Sedative-hypnotics 苯二氮卓类药物 Benzodiazepines 巴比妥类药物 Barbiturates 其它类药物 2. 巴比妥类药物 Barbiturates 结构 分类 理化通性 构效关系 体内代谢 代表药物：苯巴比妥 1). 巴比妥类药物的结构 2). 巴比妥类药物的分类（1） 2). 巴比妥类药物的分类（2） 2). 巴比妥类药物的分类（3） 2). 巴比妥类药物的分类（4） 3). 巴比妥类药物的理化通性 互变异构性 酸性 易水解性 巴比妥类药物的互变异构 巴比妥类药物的酸性 巴比妥类的酸性取决于分子中取代基的数目。未取代、1-取代、5-单取代、1,3-双取代和1,5-双取代都