高变异品种BE指导原则介绍.pdfVIP

高变异药物BE研究技术指导原则介绍 背景  高变异药物约占已上市药物的20% 以上  采用常规BE方法需要的受试者数量多  不同国家和地区监管机构技术要求不一致  我国现行技术要求 • 《中国药典》 （2015年版）：Cmax等效界值可放宽，最大至69.84%-143.19% • 《以药动学为终点评价指标的化学药物仿制药BE研究技术指导原则》 （2016年）： 可根据参比制剂的个体内变异适当放宽界值，但无具体方法内容 2 高变异药物  主要PK参数 （Cmax/AUC ）个体内变异系数CVW%≥30%的药物  胃肠道pH值  低生物利用度  胃肠动力  广泛的首过代谢  胃排空  饮食影响  肠道转运  酸不稳定  磷脂、胆汁酸等表面活性  溶解度低或pH依赖 成分浓度  药物溶出pH依赖等 3 平均生物等效性（ABE ） GMR:0.85 参比制剂自身等效至少需30-40 例受试者 不易得出等效结论 GMR:0.99 高变异 80% T/R (%) 125% 4 示例 某高变异药物(ABE方法) 样本量大  根据文献推测个体内变异约40% (Cmax: 36%, AUC:30%)  检验效能：90% ，主要PK参数GMR为0.95-1.05，约需88例受试者  15% 脱落率  需入组100例受试者 5 不同监管机构高变异药物BE研究技术要求比较 FDA EMA PMDA WHO 参数 AUC/Cmax 等效界值可放宽 Cmax 等效界值可放宽 Cmax 等效界值可放宽 AUC/Cmax 等效界值可放宽 参比制剂个体内标准差 SWR≥0.294 SWR ＞0.294 / / 注册限度 σ =0.25 σ =0.294 / / W0 W0 2 Y Y  s2 T R WR 评价标准 单侧95 %置信上限≤0