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慢性心力衰竭发生机制的新认识及治疗进展 讲座?综述 慢性心力衰竭发生机制的新认识及治疗进展 四川大学华西医院西藏成办分院叶亚解放军第4l医院赵人瑞 近年来随着分子细胞生物学的发展.对心衰发 生发展机制的研究正在逐步深入.心衰的治疗概念 有了较大的改变和更新….20世纪9o年代中期以 后,已认识到导致心衰发生发展的基本机制是心肌 重塑,心衰的生物学治疗就是抑制与心肌重塑有关 的刺激,介导因素,从而改善心肌的生物学功能J. 一 ,慢性心衰发生发展的机制 1.心肌重塑心肌重塑是由于一系列复杂的 分子和细胞机制导致心肌结构,功能和表型的变化. (1)心肌细胞的变化:心肌细胞丧失(坏死与凋 亡同时存在),致心肌细胞数量减少.人心肌细胞出 生后即不能分裂,蛋白质合成速度亦很慢,当心脏超 负荷时,许多新合成的蛋白转为胚胎型异构蛋白,以 加速蛋白的合成.然而,此种胚胎表型不能像胚胎 心脏那样出现分裂,不能进入细胞周期.这种蛋白 合成加速而细胞分裂受阻的反应实际上是一种非自 然的生长反应,进一步发展为适应不良性肥厚.此 种心肌细胞促进凋亡,缩短心肌细胞寿命….对心 脏病患者超负荷心房肌肌球蛋白重链(MHc)mRNA 表达的研究表明,a—MHc下降,p—MHc上升.且p— MHc的升高与右心房,右心室内径显着正相关,提示 MHC—MRNA表达异常参与了心肌重塑.由于13一 MHc是胚胎型异构蛋白,易于衰竭,可能促使心衰自 代偿向失代偿发展3].慢性心衰患者活检心肌中心 肌线粒体DNA(mtDNA)存在不同程度的缺失突变. mt—DNA参与编码线粒体氧化磷酸化(OXPHOS)中 酶系的l3种多肽及其线粒体自身大多数蛋白质合 成,mtDNA缺乏组氨酸保护和有效的修复系统,具有 易损伤,高突变等特征.mt—DNA损伤必然导致 OXPHOS的异常,使ATP合成能力下降,加剧肥厚衰 竭心肌的”能量饥饿”,当细胞内突变nit—DNA累积 (累积效应)到一定程度,ATP的生成低于所需能量 最低阈值时(阈值效应),心功能呈现不可逆转的衰 竭. (2)心肌细胞外基质(ECM)的变化主要是胶原 沉积和纤维化.问质纤维化不伴心肌细胞坏死时称 28 反应性纤维化;心肌细胞坏死而纤维组织取代时称 修补性纤维化.心肌问质纤维化的后果是:①心肌 舒张期僵硬度增加,促进舒张性心衰;②心肌电传导 的各向异性增加.使冲动传导不均一,不连续,诱发 心律失常和猝死…. 综上所述,可见心室重塑时心肌功能低下是由 于:心肌细胞丧失,心肌细胞适应不良性肥大和间质 纤维化所致…1. (3)心室重塑是一个非常复杂的过程,有多种因 素参与作用,包括神经内分泌激活,细胞因子的活 化,细胞内信息传导通路的改变,基因表达的异常和 多种基因之间的相互作用等…1. 在初始的心肌损伤(心肌梗死,血液动力学负荷 过重,炎症)以后,有各种不同的继发性介导因素直 接或间接作用于心肌而促进心肌重塑:①肾素一血 管紧张素系统(RAS):心衰时,心肌血管紧张素转换 酶(AcE)活性增加,血管紧张素原mRNA水平上升. AⅡ受体密度增加,实验表明AⅡ引起培养心肌细胞 凋亡,增加心肌细胞和成纤维细胞DNA和蛋白质合 成.②8一肾上腺素能系统.心衰时交感神经系统 激活,引起肾素的过度分泌,这种全身及组织的RAS 的激活,进一步使交感兴奋性增强,形成恶性循 环5J.交感神经激活所致的血中去甲肾上腺素明显 升高可激活细胞途径,导致细胞凋亡[.③已证明 内皮素(ET)受体存在于心肌细胞,成纤维细胞和内 皮细胞.ET.,亦能以自分泌和旁分泌的形式介导心 肌重塑J.(4)醛固酮(ALD):已证实人体心肌有 ALD受体.研究表明,ALD有独立于AⅡ和相加于A Ⅱ的对心脏结构和功能的不良作用,除引起低钾,低 镁外,ALD可致自主神经功能失调.交感激活和副交 感活性降低,特别是在ECM重塑中起重要作用,而 促进心衰的发展J.⑤炎症性细胞因子:心衰患者 循环血中肿瘤坏死因子一a(TNF—a)和白介素水平 增加.在心肌细胞和成纤维细胞均有炎症性细胞因 子受体可直接起作用.正常心肌并无诱生型一氧化 氮合酶(iNOS)表达,但可由炎症细胞因子诱导心肌 新合成iNOS.以致心肌内产生高浓度的NO,促进心 肌细胞凋亡[.⑥氧化应激(OxidativesLress):心衰 患者氧化应激增加的机制是反应性活性氧类产生增 加,抗氧化系统的缺陷.实验表明,培养心肌细胞暴 露于氧自由基时可引起心肌细胞凋亡,生长和蛋白 质合成增加,胚胎基因再表达,刺激成纤维细胞增 生,因而氧化应激在心肌重塑中起重要作用j. 2.心衰时位于肾脏集合管主细胞的水通道蛋 白,(aquaporin一2)基因是机体内调节水重吸收作用 的最关键的靶蛋白,在心衰的水潴留中起关键性作 用.实验证实