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胰岛素信号转导途径 胰岛素受体（Insulin Receptor，IR）结构 IR后信号转导途径1 使胰岛素受体底物（Insulin Receptor Substrate，IRS）磷酸化，变为含SH2结合位点的锚蛋白 结合磷脂酰肌醇-3激酶（Phosphoinositide 3-Kinase，PI3-K） PI3-K的P85亚基的SH2结构域被磷酸化的IRS-1占领，刺激其P110亚基催化活性 催化细胞质膜上的PIP2磷酸化生成PIP3 后者可与PKB/Akt的PH结构域结合，使Akt结合在质膜内侧面，即成为磷脂酰肌醇依赖性蛋白激酶1phosphatidy1-dependent kinase，PDK)的底物 PDK激活Akt，并使Akt从膜脱落，进入胞质 IR后信号转导途径2 INS与IR结合后，使受体上酪氨酸激酶活化 使Shc磷酸化，变为含SH2结合位点的锚蛋白 与含SH2的生长因子衔接蛋白2（Growth factor receptor bound 2,Grb2)结合 结合交换因子（Son of sevenless, Sos)并使之活化 IR后信号转导途径2 活化的Ras-GTP 可与一个丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶Raf 的N端结合并使之活化 它的C端再与另一个酪氨酸/苏氨酸蛋白激酶MEK（MAP及ERK激酶）相结合，并使之活化 下游及转录因子、RNA聚合酶II等，可以使细胞生长、增殖、分化 参考文献 * IR是由位于细胞外的两个α亚基（INS特异结合部位）和位于细胞内的两个β亚基（信号转导的重要部位）组成的四聚体 。 INS与IR结合后，使受体上酪氨酸激酶活化 TK=tyrosine kinase 酪氨酸激酶 配体不一样！ 看这里就好 ← ← PI3-K 110kD （P110） 催化亚基 85kD （P85） 调节亚基 PI3-K 活性 丝氨酸 蛋白激酶 活性 SH2 SH3 Inter- SH2 模体 SH2 Akt 糖原合成 激酶-3 （GSK3）↓ Bad蛋白 ↓ 糖原 合成酶↑ 细胞凋亡 ↓ mRNA 转录启动 ↑ 糖原合成 ↑ 核糖体蛋白 S6 激酶 蛋白质 合成 ↑ AS160 ↑ 磷酸果糖 激酶2 糖酵解 ↑ 葡萄糖 转运体 易位 葡萄糖 摄入↑ P P P P P P P P P GlycogenSynthase c-Jun EEF2K eIF4 EEF2 Translation Anti-apoptosis Gene Expression Translation Fatty AcidSynthesis ATP Citrate lyase Glucose EBS GeneExpression P P p70S6K JNK eIF4EBP Insulin Degradation ReceptorDephosphorylation H+ eIF2B BAD 14-3-3 BAD MEKs ERKs PKC P P P P APS c-CbI PPtase1 GSK3 Nck IRS1 SHC P P P Crk SOS GTP mTOR FKHRL1 Lipid Raft Flotillin Ras CAP GLUT4Translocation TRE GRB10 INSULIN ReceptorInternalization Elk c-Fos InsulinReceptor PIP3 PIP2 AktPKB H+ EAI EAI Insulin S6 Rac PI3K PDK GLUT4 GRB2 Fyn lnsulin Receptor Pathway Raf GLUT4Vesicle c-CbI Insulin P SHC IRS1/2 PIP2 PIP3 Rab4 2009 ProteinL C 【1】Fr?jd? S,?Vidal H, ?Pirola L. Alterations?of?insulin?signaling?in?type?2?diabetes: a?review?of the?currentevidence?from?humans. Biochim Biophys Acta.?2009 Feb;1792(2):83-92. 【2】Ramalingam L,?Oh E,?Thurmond DC. Novel?roles?for?insulin receptor?(IR) in?adipocytes?and?skeletal muscle?cellsvia?new?and?unexpected?substrates. Cell Mol Life Sci.?2013 Aug;70(16):2