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抗真菌药物的选择 杨斌 蚌埠第三人民医院重症医学科 理想抗真菌药物 抗菌谱足够覆盖可能的病原体 临床疗效确切 安全性良好 无显著的药物相互作用 给药方便 治疗费用低 作用机制 多烯类 两性霉素B及含脂制剂 制霉菌素脂质体（Liposomal nystatin） 吡咯类（azole）(三唑类, triazole） 氟康唑 伊曲康唑 伏立康唑 泊沙康唑(Posaconazole) 棘白菌素类（Echinocandins） 卡泊芬净 米卡芬净(Micafungin,) 阿尼芬净(Anidulafungin) 氟胞嘧啶 多烯类 多烯类通过与真菌细胞壁膜上麦角固醇结合，形成细胞瘤破坏真菌细胞壁的渗透性，使得胞内钾离子和其他分子外流从而导致细胞死亡。 血清药物峰浓度与最低抑菌浓度(MIC) 之比是预测疗效的最佳药理学指标 。 多烯类－制霉菌素 具有广谱抗真菌作用，对新型隐球菌、念珠菌属、曲霉等均有良好作用； 口服几乎全部自粪便排出对深部真菌感染无治疗作用； 临床上仅限于局部治疗口咽部、胃肠道及阴道真菌感染 。 多烯类－制霉菌素脂质体 非线性药动学，药物终末半衰期随给药剂量增加相应延长，给药剂量范围在0.25～0.75mg/kg时，AUC呈线性增长；剂量增加至0.75～10mg/kg，AUC不再改变，代谢达饱和状态。 主要经肾脏排泄 。 多烯类-两性霉素 几乎对所有的真菌都有较强的抗菌作用 。 迄今仍是许多危重深部真菌感染治疗的首选药物 。 静脉途径或吸入给药 。 仍用于治疗接合菌感染，隐球菌性脑膜炎，地方性真菌病等，以及吸入治疗防治肺移植后曲霉感染。 两性霉素B脂质体 在美国及欧洲批准的三种剂型： L-AMB（微脂体型 ） 、 ABLC（脂质体复合物 ）、 ABCD（胶质分散体 ）; 同等疗效下，使用剂量较其普通剂型大； 脂质体较普通剂型肾毒性小； 不良反应：胸部不适、季肋部疼痛及气促； 剂量：3～5mg/kg/d，但一项关于L-AMB前瞻性、随机性临床试验证实3mg/kg/d与10mg/kg/d的疗效相同，故目前推荐使用剂量3mg/kg/d。 三唑类-氟康唑 抗真菌谱不广：白念珠菌、隐球菌。 药动学特点多：口服吸收快而完全、浓度与与剂量基本平行，进食影响小；分布好、能入CSF，蛋白结合率低，经肾排泄，T1/2：20-30h；血透可清除。 不良反应少 耐药率渐升高。 三唑类-氟康唑 氟康唑由于良好的生物利用度，耐受性以及安全性，目前仍是最为常用的三唑类药物。 良好的组织穿透性，脑积液浓度可达到血浓度的70%，唾液、痰液以及其他部位的药物浓度也在治疗浓度范围内。 三唑类-氟康唑 除了克柔念珠菌和光滑念珠菌以外的大多数念珠菌属具有抗菌活性 。 氟康唑仍然是口咽念珠菌病的首选治疗药物 。 ICU中较高的侵袭性念珠菌病患病率(1%–2%)使得预防治疗具有一定的吸引力。但是大样本随机多中心双盲临床研究显示，氟康唑与安慰剂相比并没有明确的好处 。 使用深静脉营养患者，近平滑念珠菌感染风险较高，防治该类患者近平滑念珠菌感染的首选药物。 三唑类-伊曲康唑 是第一个对曲霉有良好作用的唑类药 。 伊曲康唑胶囊在酸性环境中吸收率最高 。 主要经肝脏代谢 。 伊曲康唑仅获准用于侵袭性曲霉菌病的挽救性治疗 。 治疗轻到中度组织胞浆菌感染 。 静脉制剂目前美国已停止生产。 三唑类-伏立康唑 广谱抗真菌活性，对所有曲霉、隐球菌、念珠菌属包括对氟康唑耐药的克柔念珠菌和光滑念珠菌均有杀菌活性。 小分子、水溶性； 口服后伏立康唑吸收良好迅速，约1～2h血药浓度达到高峰，伏立康唑表现为非线性的药代动力学。半衰期6小时，主要经肝代谢。 负荷剂量给药法，24小时即能达到稳态血药浓度。 三唑类-伏立康唑 治疗曲霉感染；治疗对氟康唑耐药的严重侵袭性念珠菌感染，包括克柔念珠菌感染；治疗足分支霉属和链孢霉属导致的严重真菌感染；亦可用于免疫功能缺陷者有严重致命性真菌感染。 无论是静脉滴注或口服给药，首次给药时d1均应给予首次负荷剂量，以使其血药浓度在给药d1即接近于稳态浓度。 肝功能不全，负荷剂量不变，维持剂量减半。肾功能不全时，口服制剂不必减量。 三唑类-伏立康唑 静脉使用时由于环糊精在肾脏的累积而对肾功能产生影响，口服无此效应； CYP2C19单基因多态性可能造成代谢减慢，形成肝脏毒副作用； 推荐剂量：6mg/kg/12h，后4mg/kg/12h或择期口服序贯治疗 副作用：闪光感、肝毒性、皮疹。 三唑类-泊沙康唑 第二代亲脂性抗真菌三唑类药物，与伊曲康唑分子结构相似。 泊沙康唑不溶于水目前没有静脉制剂。 抗菌谱广：包括接合菌。 呈现剂量依赖性的药代动力学，超过800 mg/d出现饱和效应，因此不能口服负荷量，要获得稳态浓度需要治疗7～10天 。 三唑类-泊沙康