课件：三二节β内酰胺抗生素的生产.ppt

（2）溶解度 青霉素游离酸在水中溶解度小，易溶于有机溶剂。 青霉素成盐易溶于水和甲醇，可溶于乙醇。 （3）降解反应 很不稳定，遇酸、碱或加热都易分解而失活。 青霉素碱性降解产物青霉噻唑酸能和4分子碘作用——碘量法（用于测定青霉素含量）。 （4）紫外吸收光谱 青霉素G钠盐： 在252nm、257nm、262nm有弱的吸收峰（苯乙酰基）。 在320nm有吸收峰（分解的青霉稀酸）。 在280nm有吸收峰（降解产物青霉噻唑酸的同分异构体青霉胺缩醛酸）。 （5）毒副反应 ①青霉素的毒性很低，其钾盐大量静注易引起高血钾症。肌内注射局部疼痛。 ②赫氏反应，治疗螺旋体病出现症状加重，与内毒素释放有关。 ③最常见的为过敏反应。 　临床应用青霉素类时，较多出现过敏反应，包括皮疹、药物热、血管神经性水肿、血清病型反应、过敏性休克等，统称为青霉素类过敏反应，其中以过敏性休克最为严重。过敏性休克多在注射后数分钟内发生，症状为呼吸困难、紫绀、血压下降、昏迷、肢体强直，最后惊厥，可在短时间内死亡。 为防止各种过敏反应，应详细询问病史，并进行青霉素皮肤过敏实验。对无青霉素过敏史者，成人7日内未用过青霉素者，小儿3日内未用过者应进行皮肤过敏试验。 曾有青霉素过敏史或皮试强阳性者，10年内不宜再做皮试，十年后也应谨慎。 即使是皮试阴性病人，在用药过程中还有可能发生过敏反应。 青霉素过敏的抢救——肾上腺素 　　一旦发生过敏性休克，应立即肌肉或皮下注射0.1%肾上腺素0.5~1 mL（小儿酌减），必要时可重复注射或静脉注射，并根据需要进行输液、给氧、滴注肾上腺皮质激素等。 　　注射给药后应严密观察，病人20分钟无反应方可离去，如遇任何类型的过敏反应或病人主诉不适，应停药进行适当处理。 肽聚糖 肾上腺素 激动支气管平滑肌的β2受体，引起支气管平滑肌松弛，并能抑制肥大细胞释放过敏物质如组胺等。此外本品还可收缩支气管粘膜血管而降低毛细血管的通透性，有利于消除支气管粘膜水肿。 肾上腺素是一种激素和神经传送体。肾上腺素的一般使心脏收缩力上升，心脏、肝、和筋骨的血管扩张和皮肤、粘膜的血管缩小。 青霉素过敏反应 THANK YOU SUCCESS * * 可编辑 四、青霉素的生产工艺 孢子制备 种子培养 发酵生产 发酵液 预处理 发酵滤液 提取纯化 青霉素 （一）孢子制备 1、青霉素生产菌种 点青霉（Penicillium notatum）：产量低，表面培养只有几十单位，液体培养2U/ml。 产黄青霉菌（P. chrysogenum）：生产能力高，120U/ml。 诱变产生的WisQ176：生产能力更强，可达1000~1500U/ml。但它分泌黄色素，影响产品质量。后经继续诱变，得到不产生色素的变种51-20，成为生产菌种。 基因工程菌改良加之发酵工艺改进，当今产量可达85000U/ml。 2、菌种保存 分生孢子，真空冷冻干燥。 3、孢子制备 25℃，7d。孢子成熟。采集，干燥，保存。 （二）种子培养 1、一级发酵 　目的：让孢子萌发形成菌丝，制备大量种子。 2、二级发酵 　目的：使青霉菌丝体继续大量繁殖，供发酵生产用。 （三）发酵生产 方式：分批发酵、补料-分批发酵、半连续发酵、连续发酵 目的：继续大量繁殖菌丝体，主要使生产青霉素。 过程控制 　　1、产黄青霉菌的生长代谢时期 　　2、培养基的影响及控制 　　3、培养条件的影响及控制 　　4、发酵时间 1、产黄青霉菌的生长代谢时期 （1）菌丝生长繁殖期 菌丝生长旺盛，几乎不分泌青霉素。 （2）青霉素分泌期产物合成 降低菌丝生长速度，限制糖的供给。 （3）菌丝自溶期 细胞破裂溶解，内容物（包括青霉素）释放到发酵液中。 2、培养基的影响及控制 （1）C源 葡萄糖（葡萄糖母液、工业葡萄糖）、乳糖、蔗糖、阿拉伯糖、甘露糖、淀粉和天然油脂等。 乳糖较葡萄糖氧化缓慢，对青霉素的合成有利，但价格较高，普遍使用有困难。 （2）N源 花生饼粉、棉籽饼粉、玉米浆（这是青霉素发酵最好的氮源，含有多种氨基酸。但不稳定） 2、培养基的影响及控制 （3）无机盐（硫、磷、钙、镁、铁） ①影响：铁离子对青霉素的合成有明显的影响 ②控制：铁离子浓度控制在30～40μg/ml 有时还要添加前体物质，如苯乙酸和苯乙酰胺等。因有毒，加入量不能大于0.1%。 3、培养条件的影响及控制 （1）接种量 10～15% （2）温度 菌丝生长：30℃ 青霉素合成：20℃ 变温控制法：26℃（前期） 24℃（后期） 3、培养条件的影响及控制 （3）pH 　 pH 6.7～7.2（前60h） 　 pH 6.7（后期） 控制：①pH值过高，加糖、天然油脂 　　　　②pH值较低，加CaCO3