剖析抗恶性肿瘤的药物.pptVIP

抗恶性肿瘤药物 南京医科大学药理学系 王芳 概述 恶性肿瘤是严重威胁人类健康的常见病、多发病。治疗恶性肿瘤的三大主要手段包括：外科手术、放射治疗和化学治疗 目前临床常用的抗恶性肿瘤药绝大部分属于针对肿瘤细胞直接杀伤的细胞毒类药物 抗恶性肿瘤药的分类 1.根据药物化学结构和来源 烷化剂 氮芥类，乙烯亚胺类 抗代谢药 叶酸、嘧啶、嘌呤类似物 抗肿瘤抗生素 蒽环类抗生素，丝裂霉素 抗肿瘤植物药 长春碱类，喜树碱类，紫杉醇类 激素 肾上腺皮质激素、雌激素、雄激素 杂类 铂类配合物和酶 抗恶性肿瘤药的分类 2. 根据抗肿瘤作用的生化机制 干扰核酸生物合成的药物 直接影响DNA结构与功能的药物 干扰转录过程和阻止RNA合成的药物 干扰蛋白质合成与功能的药物 影响激素平衡的药物 抗恶性肿瘤药的分类 3. 根据药物作用的周期或时相特异性 细胞周期非特异性药物（CCNSA） 烷化剂、抗肿瘤抗生素及铂类配合物等 细胞周期特异性药物（CCSA） 抗代谢药物、长春碱类药物 抗恶性肿瘤药的药理作用机制 抗肿瘤作用的细胞生物学机制 几乎所有的肿瘤细胞都具有一个共同的特点，即与细胞增殖有关的基因被开启或激活，而与细胞分化的基因被关闭或抑制，从而使肿瘤细胞表现为不受机体约束的无限增殖状态。从细胞生物学角度，诱导肿瘤细胞分化，抑制肿瘤细胞增殖或者导致肿瘤细胞死亡的药物均可发挥抗肿瘤作用 生长比率（GF）：肿瘤增殖细胞群与全部肿瘤细胞群之比 细胞周期：肿瘤细胞从一次分裂结束到下一次分裂结束的时间 G1期：DNA合成前期 S期：DNA合成期 G2期：DNA合成后期 M期：有丝分裂期 G1/S期，S/G2期，G2/M期交界存在控制点。细胞周期的运行和按序完成细胞周期生化事件受控于精密的细胞周期调控机制。抗恶性肿瘤药通过影响细胞周期的生化事件或细胞周期调控从而对不同周期或时相的肿瘤细胞产生细胞毒作用并延缓细胞周期的时相过渡 2. 抗肿瘤作用的生化机制 干扰核酸生物合成的药物：甲氨蝶呤 直接影响DNA结构与功能的药物：氮芥 干扰转录过程和阻止RNA合成的药物：放线菌素D 干扰蛋白质合成与功能的药物：长春碱类 影响激素平衡的药物 常用抗恶性肿瘤药 影响核酸生物合成的药物 二氢叶酸还原酶抑制药 甲氨蝶呤 胸苷酸合成酶抑制药 氟尿嘧啶 嘌呤核苷酸互变抑制药 巯嘌呤 核苷酸还原酶抑制药 羟基脲 DNA聚合酶抑制药 阿糖胞苷 二氢叶酸还原酶抑制药 甲氨蝶呤（MTX） 与叶酸结构相似，为抗叶酸药 药理作用 MTX对二氢叶酸还原酶有强大而持久的抑 制作用 临床应用 治疗儿童急性白血病和绒毛膜上皮癌； 鞘内注射用于中枢神经系统白血病的预防和缓解症状 不良反应 胃粘膜损害和骨髓抑制 胸苷酸合成酶抑制药 氟尿嘧啶（5-FU） 是尿嘧啶5位上的氢被氟取代的衍生物 5-氟尿嘧啶 药理作用 5-FU在细胞内转变为5-氟尿嘧啶脱氧核苷酸（5F-dUMP），而抑制脱氧胸苷酸合成酶，阻止脱氧尿苷酸（dUMP）甲基化转变为脱氧胸苷酸（dTMP），而影响DNA的合成。 转变为5-尿嘧啶核苷，以伪代谢产物形式掺入RNA中干扰蛋白质的合成 5-氟尿嘧啶 体内过程 口服吸收不规则，需采用静脉给药 吸收后分布于全身体液，肝和肿瘤组织中浓度较高 肝代谢 肺和尿排泄 5-氟尿嘧啶 临床应用 对消化系统癌（食管癌、胃癌、肠癌、胰腺癌、肝癌）和乳腺癌疗效好，对宫颈癌、卵巢癌、绒毛膜上皮癌、膀胱癌、头颈部肿瘤也有效 不良反应 骨髓和消化道毒性 嘌呤核苷酸互变抑制药 巯嘌呤（6-MP） 是腺嘌呤6位上的-NH2被-SH所取代的衍生物 巯嘌呤 药理作用 先经酶的催化变成硫代肌苷酸（TIMP）后，阻止肌苷酸转变为腺核苷酸及鸟核苷酸，干扰嘌呤代谢，阻碍核酸合成，对S期细胞作用最为显著，对G1期有延缓作用 巯嘌呤 临床应用 起效慢，主要作用于儿童急性淋巴细胞白血病的维持治疗，大剂量对绒毛膜上皮癌有较好疗效 不良反应 骨髓抑制和消化道粘膜损害 核苷酸还原酶抑制药 羟基脲 hydroxycarbamide,hydroxyurea,HU H2N-CO-NHOH 羟基脲 药理作用 能抑制核苷酸还原酶，阻止胞苷酸转变为脱氧胞苷酸，从而抑制DNA的合成。它能选择性地作用于S期细胞 临床应用 对慢性粒细胞白血病有确效，对转移性黑色素瘤也有暂时缓解作用。用药后可使瘤细胞集中于G1期，故常作为同步化药物以提高肿瘤对化疗或放疗的敏感性。 DNA聚合酶抑制药 阿糖胞苷 阿糖胞苷（cyt