基因多态性与个体化给药的讨论.ppt

什么是基因多态性？ 对于个体而言，基因多态性碱基顺序终生不变，并按孟德尔规律世代相传。 所以基因多态性又称为遗传多态性。 基因的多态性使同一疾病的不同个体，体内生物活性物质的功能及效应出现差异，即基因多态性影响药物代谢的过程及清除率，导致治疗反应性上悬殊，从而影响治疗效果。 正如《Science》载文指出，药物代谢酶、转运药物的蛋白质、受体和其它药物靶体的遗传多态性与药物效应、毒性的个体差异密切相关。 从药代学角度，影响药物体内效应的重要因素是肝的药物代谢酶系统，而造成酶功能差异的基础则是基因突变后的多态性。 目前研究较多的有细胞色素P450酶系、S-甲基转移酶和N-乙酰转移酶等，这些药物代谢酶的基因多态性具有重要的临床意义。 酶系：在细胞内的某一代谢过程中，由几个或多个酶形成的反应链体系。 细胞色素P450酶系，作为功能单位，由多种组分组成，目前已知，细胞色素P450酶系主要包括两种细胞色素（细胞色素P450和细胞色素b5）和两种黄素蛋白（NADPH-细胞色素P450还原酶和NADH-细胞色素b5还原酶）和磷脂等。 该系中主要组成部分为细胞色素P45O，其P450蛋白与CO的结合在450nm处有特征吸收峰，故将该酶系命名为细胞色素P45O酶系。 NADPH：烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸。 NADH：烟酰胺腺嘌呤二核苷酸。 细胞色素P450（CYP）的化学本质是蛋白质，它不是一种蛋白，而是分子质量在46-60kDa的结构类似而又不尽相同，性质类似而又有差异的一族蛋白质。 CYP存在广泛的基因多态性和表型多态性，使其对于各种化合物的代谢存在统计学个体差异。 CYP在人体内主要存在于肝脏和小肠中，已发现的CYP近千种，在人类有功能意义的就有约50种。 根据氨基酸序列同一性，CYP分为17个家族和许多亚家族。 其中，CYP1，CYP2 和 CYP3 家族中各有8～10个同工酶，介导人体内绝大多数药物的代谢。 目前已经证实 CYP1A1，CYP1A2，CYP1B1，CYP2A6，CYP2C9，CYP2C19，CYP2D6，CYP2E1，CYP3A4，CYP3A5等基因存在多态形态。 药物遗传多态性将人群按酶活性强弱（表型）分类： CYP2C19酶对药物代谢的催化作用多呈二态分布 ,即快代谢者与慢代谢者的药物代谢存在较大差异。 CYP2C19*2，CYP2C19*3是酶活性缺失的PM代谢者的最主要的两个突变体，99%的亚洲人弱代谢者和85%的白种人弱代谢者都表现为2、3的突变。 CYP2C19可以代谢质子泵抑制剂包括奥美拉唑等，以及地西泮、氯胍、环己烯巴比妥、甲基苯巴比妥、阿米替林、丙米嗪、氯丙米嗪等,CYP2C19的基因多态性将影响这些药物的代谢，形成个体间的代谢差异。S-美芬妥英是CYP2C19经典的探针药物。 CYP2C19强代谢者和弱代谢者的兰索拉唑及其代谢产物的药代动力学 实验对象：24例健康受试者，其中12名EMs，12名PMs，男女各半。 试验方法：24例受试者空腹口服兰索拉唑30mg，用LC－MS/MS法测定14h内的兰索拉唑及其主要代谢产物的血药浓度，计算药代动力学参数。 结果： CYP2C9在人肝脏微粒体中含量丰富，约占P450代谢药物的10%。有多种突变等位基因，构成了药物代谢个体差异的基础。 其中CYP2C9*2、CYP2C9*3是最为重要的突变型。CYP2C9*2在白种人常见，CYP2C9*3是亚洲人群最为常见的CYP2C9突变型等位基因形式。 主要经CYP2C9代谢的药物有:抗癫痫药物苯妥英和卡马西平、降血糖药物甲苯磺丁脲、格列吡嗪、格列本脲,非甾体类有布洛芬、双氯芬酸和萘普生 ,还有华法林、阿米替林、氟西汀、磺胺甲基异恶唑、胺甲基异恶唑、睾酮和洛沙坦等其他药物。甲苯磺丁脲是最常用的CYP2C9探针药物。 根据Niemi等的研究表明，与正常CYP2C9相比，CYP2C9*2对格列本脲的口服清除率降低了90%。 CYP2C9*3对格列本脲的口服清除率降低了50%。 由此可见，CYP2C9*2突变基因只少量的降低CYP2C9对格列本脲的代谢活性，而CYP2C9*3突变基因对格列本脲的代谢活性显著降低。 从而得出结论，CYP2C9*3突变基因能够显著降低CYP2C9对磺脲类降糖药的代谢作用，因此糖尿病患者在使用主要经过CYP2C9代谢的磺脲类降糖药时，CYP2C9*3基因突变型个体应适当调整给药剂量，以减少不良反应的发生。 它在肝脏中的含量大约只占肝脏总量的2-5%，但在临床上却参与了大约30%常用药物的代谢活动。 CYP2D6是P450家族中唯一不能被诱导的酶,这种酶具有广泛的多态性。 高加索慢代谢者主要由CYP2D6*3和CYP2D6*4突变引起，东方人中慢代谢者主要由CYP2D6*10等位基因发生