抗肿瘤醌类化合物的设计、合成及构效关系研究-有机化学专业论文.docxVIP

摘要本论文包括以下两部分 摘要 本论文包括以下两部分 第一部分为3④，17一二羟基丹参酮的不对称合成。 丹参酮是从传统中药丹参中提取的一类具有抗菌、抗瓣瘤以及改善心血管 功能等多种生物活性的天然产物。3(回，17．二羟基丹参酮是从高海拔的喜马拉 雅山麓的鼠尾草属植物(S,,lvia bians Royle ex Benth．)中分离得到的化合物，在 该植物中含量少，对它的全合成研究可以解决生物活性测试所需要的样品问 题。也为该类化合物的构效关系研究打下基础。 以1，3一环己二酮为原料，经过二甲基化，面包酵母还原，TBS保护， Grignard反应，脱水得到光学纯的二烯5l；以对苯二酚为原料，经过十三步反 应得到亲二烯体69。 利用超声波促进的Diels．Alder反应，将片断51和69连接起来，在经过 DDQ芳构化，脱去TBS傈护得到了光学纯的3(国，17-一--羟基丹参酮。 3(国，17-二羟基丹参酮对HL一60细胞的体外实验中显示了很好的抑制作 用，浓度为1p．g／mL时的抑制率为62％。 第二部分为紫草素类似物的合成和抗肿瘤构效关系的研究。 现代药理学研究表明，紫草素具有良好的抗肿瘤活性，但是该化合物可供 结构修饰的地方很少，其构效关系的研究一直局限于侧链1’位是氧原子的衍生 物，如简单的酯化产物，由于结构改造过于简单，这些衍生物的抗肿瘤活性没 有很大的提高。为了进一步研究这一类化合物的构效关系，寻找活性更好的化 合物，我们改变了侧链的结构，同时在侧链上引入了氮原子，设计并合成了五 组新化合物93、94、95、96和97。 以2，5一二甲氧基苯甲醛为原料，经过Stobbe缩合，成环，可大量制各中间 以2，5一二甲氧基苯甲醛为原料，经过Stobbe缩合，成环，可大量制各中间 体5，8一二甲氧基一4一乙酰氧基一2，萘甲酸乙酯134。 以134为原料，经过脱乙酰化，Red．AI还原，Grignard反应，TBS保护， PIFA氧化，AgO／HN03脱甲基保护，脱TBS保护，可得到系列化合物102， 将其和芳香杂环甲酸反应可得到系列新化合物够。 经过抗肿瘤活性初步筛选表明这类化合物对p-388细胞株有强烈的抑制作 用，对A一549细胞株的抑制作用很弱。芳香杂酸的变化对活性的影响不明显。 侧链的变化对活性影响也不大。 以13,1为原料，经过Claison缩合，NaBH4还原，LAH还原，TBS保护， PIFA氧化，AgO／I-1N03脱甲基保护，脱TBS保护，得到侧链含有叔胺结构的 化合物94。叔胺结构的引入增加了水溶性，这个化合物对HL一60细胞有强烈 的抑制作用，对A．549细胞有弱的抑制作用。 以134为原料，经过脱乙酰化，酚羟基MOMcl保护，157转化成Weinreb 酰胺，Grignard反应，脱MOM保护，还原胺化，氨基Boc保护，酚羟基PIFA 氧化，得到系列化合物96，经AgO／HN03脱甲基保护，得到了一系列侧链1’ 位是Boc保护的氨基的新型紫草素类似物156。 将系列化合物156脱Boc保护，经过酰化得到酰胺、和氯甲酸酯反应得到 氨基甲酸酯以及磺酰化得到磺酰胺等系列化合物95。 将系列化合物95的酚羟基乙酰化可得到系列化合物97。 对95、96、97系列化合物的初步筛选表明，96系列化合物的抗肿瘤作用 很弱，而95和97系列化合物的抗肿瘤作用都比较强烈，表明在萘茜醌母核上 酚羟基烷基化后会使活性下降，而乙酰化后对活性的影响不大。在95系列化 合物中，酰胺和磺酰胺类化合物的活性比较强烈，而氨基甲酸酯类化合物活性 较弱。95系列化合物中，侧链和氮原子上的酰化基团的作用是需要互相协调 II 的，对于侧链大的化合物酰化基团小对活性有利，对于侧链小的化合物酰化基 的，对于侧链大的化合物酰化基团小对活性有利，对于侧链小的化合物酰化基 团大对活性有利。酰化基团应该选用非极性基团，极性基团对活性是不利的。 其中活性最强的化合物是95Aq，该化合物对P．388和A．549在10罐M时的 抑制活性分别为100％平11 92％，不但明显比紫草索的抑制活性强，甚至比羟基 喜树碱的抑制活性还要强。 对这类化合物进一步药理学研究正在进行中。 关键词：3(63，17一二羟基丹参酮，Diels—Aider反应，紫草素，类似物，合成 抗肿瘤，构效关系。 111 AbstractThis Abstract This dissertation includes two parts：first part is the synthesis of 3(唧，1 7一 Dihydroxytanshinone，and second part is the design，synthesis and structure—activity relations