药物毒理学讲座-2010.ppt

内 容 提 要 ● 概述 ● 药品临床前毒性试验 ● 药效试验研究的基本要求 ● 药效学试验举例 一、概述 (一)实验设计 (design of experiment, DOE) 良好的设计是顺利进行科学研究和数据统计分析的先决条件，也是获得预期结果的重要保证。 设计包括专业设计和统计设计两部分： 专业设计是从各专业角度考虑实验的科学安排，是基础。包括选题，建立假说，确定研究对象和技术方法等； 统计设计则是从统计学角度，考虑设计的科学性和逻辑性，使研究结果具有重现性，更可靠，更科学，经得起时间的考验。 (二) 医学科学研究种类 ● 临床研究 ● 流行病学研究 ● 动物实验研究 2. 外源化学物(xenobiotics)： 以前叫外来化合物，指存在于人类生活的外界环境中、可能与机体接触并进入机体的化学物质；它们并非人体的组成成分，也非人体所需的营养物质，也不是维持正常生理功能和生命所必需的物质，但可由外界环境经一定环节和途径与机体接触并进入机体，在体内呈现一定的生物学作用。确切地说，应称为“外来生物活性物质” 。须强调：包括“药物”。 外源化学物包括： 医药 农药 工业化学物 环境污染物 食品添加剂 产业性化学物：如化妆品、洗涤剂等 与外源化学物相对应的概念是内源活性化合物：指机体代谢过程中所形成的产物或中间产物。 3. 毒物(poison) 指在一定条件下，以较小剂量进入机体就能干扰正常的生化过程或生理功能，引起暂时或永久性的病理改变，甚至危及生命的化学物质。 “毒物”与“非毒物”的概念是相对的。 4. 毒性(toxicity) 化学物能够对机体造成损害的能力，称为毒性。 在同等剂量下，化学物质对机体损害能力越大，其毒性越高。相对于同一损害指标，需要剂量越小的化学物质，其毒性越大。 如同“毒物”和“非毒物”是相对的一样，化学物质的毒性高低具有相对意义。 对于毒性，一定要强调“量”的概念。任何化学物质，只要达到一定的剂量，对机体都具有毒性，而低于某一剂量水平时，则不具有毒性。 如人体必需的微量元素Se、食盐等； 毒性大的非人体必需化学物，在某一剂量范围内对机体不呈现损害作用，有的反而对某种疾病有治疗作用，如As、Pb。 因此，剂量(dose)是化学物质毒性的决定因素。 化学物质的毒性除主要取决于剂量外，还与化学物对机体的作用条件(如接触途径、接触方式：包括接触次数、时间、间隔等)、理化特性(如溶解度、分散度、挥发度、比重、硬度)、环境因素(如气温、气湿)、宿主因素(如物种、品系、性别、年龄、遗传素质、免疫水平、健康状况、营养状况)等有关。 因此，探讨化学物对机体的生物学作用，关键是作用剂量和作用条件。即在严格控制条件下通过实验研究(动物实验)观察药物对机体及其组成部分的作用规律及其原理。 ★ 5. 半数致死剂量 (median lethel dose,LD50)，或半数致死浓度(LC50)：指化学毒物能够引起受试对象死亡一半所需要的剂量或浓度。又称致死中量。为一统计量。 毒物的毒性大小，通常用动物急性毒性试验所得出的LD50或LC50来表示。化学毒物的急性毒性与LD50呈反比，即急性毒性越大，LD50的数值越小。 经口、经皮毒性用LD50表示， 单位mg/kg·BW)； 吸入毒性或对水生动物的毒性用LC50表示， 单位mg/m3或mg/L。 LD50或LC50是评价化学毒物急性毒性大小最重要的参数，也是对不同化学毒物进行急性毒性分级的基础标准。 反映化学物质急性毒性大小的指标还有： 最大无作用剂量(NOEL)； 最小有作用剂量(minimal effct level，MEL) ，又叫中毒阈剂量(threshold dose) ，或中毒阈值，或毒性阈值； 最大耐受剂量(maximal tolerance dose,MTD,LD0) 最小致死剂量(LD1)； 绝对致死剂量(LD100)。