课件：仿制药相关问题.pptVIP

甲氧基苯胺值 含有不饱和脂肪酸的药物在生产和贮藏过程中易被氧化，初级氧化产物一般不稳定，又可进一步生成醛类等化合物，而甲氧基苯胺值（也称p-茴香胺值）就是ISO推荐的一种对此类降解产物进行评价的手段，欧洲药典附录2.5.36收载了此测定方法。药物的甲氧基苯胺值越高，说明其劣变程度越严重 测定原理：甲氧基苯胺与醛反应生成醇胺，醇胺脱水生成的醛亚胺可采用紫外-可见分光光度法在350nm波长处测定。 2-乙基己酸 β-内酰胺类抗生素对生产工艺过程中使用2-乙基己酸的原料，增加此项检查，采用气相色谱法测定；方法增订为附录－2010年版药典二部（附录Ⅶ L）； 如:头孢地嗪钠、头孢呋辛钠、头孢孟多酯钠、氨苄西林钠等。 2-乙基己酸 勘误： β-内酰胺类抗生素对生产工艺过程中使用2-乙基己酸的原料，增加此项检查，采用气相色谱法测定；方法增订为附录－2010年版药典二部（附录Ⅶ L）； 如:头孢地嗪钠、头孢呋辛钠、头孢孟多酯钠、氨苄西林钠等。 勘误： 系统适用性试验方法和指标的优化 重复性 理论板数 分离度 保留时间 拖尾因子 系统适用性试验要求 如何借鉴进口药注册标准 读懂 取长补短 更上一层楼 学到位 + 先进性 完成时应该是当时最为严格的同品种标准 专属性 仅属于某个企业专有 个性化 某些项目的适用性及推广性较差 保密性 非公开的，仅在CDE，中检所和口岸所等部门存档 进口药注册标准的特点 前体片剂 溶出度设两个指标 15分钟60％和45分钟75％ 弃去5ml初滤液，用xx膜过滤，柱温25℃，加预柱，用聚四氟酰胺小瓶，机械振摇xx分钟等等 借鉴进口药注册标准 －读懂、学到位 研究与标准改进紧密结合 溶剂的优化：溶液稳定性考察 - 溶解度高且稳定 ＞8小时不需提示 ＜4小时提示临用现配或立即进样 ＜2小时改换溶剂 - 无背景干扰或小 溶剂峰、倒峰 - 低毒价廉 柱温的确定 - 不规定 （不需加温且对温度不敏感） - 25℃或30 ℃ （不需加温但对温度敏感，需保持恒温） - 35 ℃～70 ℃ （需加温且对温度敏感，需保持恒温） 50 ℃以上要加预热管 检出杂质的数与量 干扰因素 操作的便捷性 利用DAD检测器 检测波长的选择-薄弱点 对于不该学的、不方便学的、学不了的、需转换的要尽量不降低质控水平替换 例如:某季铵盐片可能具有食道刺激性，所以选用了在酸性条件下可溶、但在碱性条件下仅膨胀而不溶解的材料进行包衣，以保证服用后在食道中不破裂但在胃液中仍可快速崩解 ，包衣的质量与服用后的刺激性相关 借鉴进口药注册标准 －取长补短、更上一层楼 借鉴进口药注册标准 －取长补短、更上一层楼 耐水时间：取本品20片，分别置2只装有200ml水的烧杯中，每只烧杯中放置10片，在37±0.5℃水浴中保温，观察各片破裂，崩解时间，20片的耐水时间平均值应超过45分钟，小于20分钟的不得多于2片，小于10分钟的不得多于1片 借鉴进口药注册标准 －取长补短、更上一层楼 该检查项立意虽好，但实验设计和限度制订还不够科学合理。 比如，根据破裂还是完全崩解记录时间标准中没有明确，而通常从破裂到完全崩解是需要一段时间的，现在静态检验间距就会更大； 如果耐水时间平均值规定应超过45分钟，还允许有小于10分钟的样品出现，那么样品间存在的质量差异就过大。 借鉴进口药注册标准 －取长补短、更上一层楼 耐水时间 取本品20片，分别置2个装有200ml水的烧杯中，每个烧杯放入10片，在37℃±0.5℃水浴中保温，观察各片的破裂情况，45分钟内各片均应完整不破裂，如有破裂，20片的耐水时间平均值应不低于45分钟，在20分钟内破裂的片子不得多于2片，且在10分钟内不得有片破裂。 改为溶出度，规定两点限度 借鉴进口药注册标准 －取长补短、更上一层楼 应用色差计转换颜色限度举例 国外标准规定为“与B5号标准比色液（欧洲药典第5版2.2.2溶液的颜色）比较不得更深” 则因欧洲药典标准比色液的配制从三原色开始就与中国药典不同，按此制订标准则在国内检验较困难、麻烦 可采